Lesions chromosomiques au cours de l'hepatocarcinogenese chez l'homme : integrations virales et pertes de l'heterozygotie

par Pascal Pineau

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de ANNE DEJEAN.

Soutenue en 1998

à Paris 11 .

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  • Résumé

    Le carcinome hepatocellulaire (chc) est une des principales tumeurs humaines. Il est la cause d'environ 500000 deces par an dans le monde ce qui placerait son incidence au troisieme rang apres celle des cancers des voies respiratoires et celle du cancer de l'estomac. Le facteur de risque majeur, implique dans 80% des tumeurs, est l'infection par un virus hepatotrope comme le virus de l'hepatite b (vhb) ou le virus de l'hepatite c (vhc). Cependant, le role exact du vhb ou les genes suppresseurs de tumeurs (gst) impliques dans le controle de la proliferation des hepatocytes sont encore inconnus. Dans 60 a 80% des chc apparus chez les porteurs chroniques du vhb, un southern-blot peut mettre en evidence l'integration de l'adn viral dans le genome de la cellule hote. La comprehension du role de ces integrations dans la tumorigenese hepatique et des mecanismes de recombinaison de l'adn dans les hepatocytes, cibles privilegiees de la therapie genique, representent deux des objectifs majeurs de la recherche dans le domaine du chc. Nous avons procede au clonage de trois integrations en realisant une banque genomique de 3 tumeurs (5t, 7t et 105t) apparues sur foie non cirrhotique. L'etude de la structure de plusieurs clones chevauchants isoles a partir de chacune des banques nous a revele que les sequences virales et les sequences cellulaires flanquantes etaient fortement remaniees. Deux des integrations ainsi que les sequences cellulaires, flanquantes localisees en 8q13 et 10q22, etaient dupliquees et inversees. Ce type de structure est associee a certaines formes d'instabilite du genome des cellules eucaryotes. La troisieme integration est a l'origine d'une translocation chromosomique de type t(3;8)(q27-29;p23). La region 8p23 du genome humain est frequemment deletee dans les chc, elle contiendrait un gst. L'allelotypage de 120 chc et l'etude de 50 chc par hybridation genomique comparative (cgh) nous a permis de definir les principaux desequilibres alleliques rencontres dans le chc. Les huit principales regions affectees par des pertes de l'heterozygotie (loh) etaient les bras chromosomiques 1p, 4q, 6q, 8p, 13q, 14q, 16p et 17p. Les bras 1q, 8q et 17q sont presents en copies excedentaires dans 30 a 45% des tumeurs. Il est remarquable que pour cinq des principales regions de deletion (1p, 4q, 8p, 13q et 16p) le candidat gene suppresseur de tumeur n'ait pas encore ete identifie. Le bras chromosomique 8p subit des deletions en proportion tres importante dans le chc et de nombreuses autres tumeurs epitheliales. Sur une centaine de tumeurs nous avons procede a une cartographie de deletion de tout le 8p (80 cm environ) depuis la region pericentromerique (8p11. 2, d8s260) jusqu'a un locus subtelomerique (8p23. 2-233. 3, d8s264). Elle nous a permis de definir avec une precision importante trois regions majeures de deletion susceptibles de contenir des gst.

  • Titre traduit

    Chromosome lesions in human hepatocarcinogenesis : virus integrations and loss of heterozygosity


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Informations

  • Détails : 198 P.
  • Annexes : 448 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-013679
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