Synthese chimio-enzymatique d'oligosaccharides sialysles et d'analogues impliques dans la reconnaissance avec les lectines dans les phenomenes de metastases

par VALERIE SOMME

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Claudine Augé.

Soutenue en 1998

à Paris 11 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Dans le cadre de la determination des ligands des lectines endogenes, nous avons realise la synthese chimio-enzymatique d'analogues d'oligosaccharides sialyles susceptibles d'avoir une application therapeutique : le kdn--(2,6)-gal--(1,4)-glcnac et le kdn--(2,3)-gal--(1,3)-d-(2-oac)-gal--ome. Pour cela, nous avons etudie le transfert enzymatique d'un analogue naturel de neu5ac, l'acide neuraminique desamine, kdn. Nous avons montre que l'activation enzymatique de kdn, sous forme de nucleotide-sucre cmp-kdn, par l'intermediaire d'une cmp-acylneuraminate synthetase de cerveau de veau n'est pas satisfaisante : la synthese efficace de cmp-kdn necessite une activite enzymatique elevee et les quantites obtenues ne sont pas suffisantes pour envisager une synthese preparative. En revanche, nous avons mis au point une synthese chimique de cmp-kdn efficace, selon une methode utilisant les groupements phosphoramidite. L'etape cle de la synthese est la condensation enzymatique de kdn, sur une unite galactosyle via des sialyltransferases de mammiferes (l'(2,6) sialyltransferase de foie de rat commerciale et l'(2,3) sialyltransferase de foie de porc, preparee au laboratoire). Ainsi, nous avons montre que le transfert de kdn en (2,6) de l'accepteur -d-gal-(1,4)-glcnac, et, en (2,3) de l'accepteur -d-gal-(1,3)-d-(2-oac)-gal--ome, est realisable avec des rendements respectifs de 35% et de 88%. Nous avons developpe une synthese chimique du glycosyl acide amine, le -d-gal-(1,3)-d-(2-oac)-gal--oser. Deux voies de glycosylation ont ete comparees : une des strategies utilise les sulfoxydes, l'autre les fluorures. Dans ce dernier cas, nous avons mis au point une nouvelle methode d'acces aux derives fluores en 1, directement a partir du groupement protecteur para-methoxybenzyle. De plus, nous avons montre qu'a partir des derives fluores l'utilisation des metallocenes comme promoteurs de glycosylation, donnait des liaisons -o-glycosidiques avec une bonne stereoselectivite.

  • Titre traduit

    Chemoenzymatic synthesis of sialyl oligosaccharides and analogues involved in the recognition with lectins in metastic process


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  • Détails : 222 P.
  • Annexes : 182 REF.

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