Etude de la methylation de l'adn et des amplifications genomiques dans le cancer du sein

par JACQUELINE BERNARDINO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Bernard Malfoy.

Soutenue en 1998

à Paris 11 .

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  • Résumé

    Deux des alterations rencontrees de maniere recurrente dans les cellules des tumeurs du sein ont ete etudiees : 1) la modification de la methylation de l'adn qui peut jouer un role sur la regulation genique et la stabilite chromosomique ; 2) l'amplification genomique qui, associee a la surexpression de genes, participe au phenotype tumoral. L'approche experimentale associe les etudes in vitro (biologie moleculaire) et in situ (cytogenetique classique et moleculaire, cytometrie d'image). Le but du travail a ete de rechercher la signification clinique de ces anomalies et de mieux comprendre les mecanismes qui les generent. L'approche moleculaire a permis de montrer qu'il n'existe pas de relation simple entre l'etat global de methylation de l'adn et les parametres cytogenetiques et clinicopathologiques d'une tumeur. Cependant, deux types d'evolution tumorale pourraient exister, impliquant ou non une demethylation profonde et durable du genome. Afin d'affiner ces analyses, en particulier pour prendre en compte l'heterogeneite des tumeurs, nous avons developpe une methode d'analyse de la methylation de l'adn in situ par cytometrie d'image. L'etude menee sur noyaux et sur chromosomes metaphasiques a permis : 1) d'etablir que l'adn du chromosome x inactif est moins methyle que celui du chromosome x actif ; 2) de definir les possibilites de ce type d'analyse en vue de son application a l'etude des tumeurs. La presence de regions de coloration homogene (hsr) correspondant a des amplifications genomiques a ete mise en evidence dans 60 % des cas d'une serie de 223 tumeurs. Leurs presence est correlee a un pronostic defavorable. Ces hsr sont localisees de maniere non aleatoire dans les caryotypes. Quatre sites privilegies ont ete mis en evidence. Ils peuvent etre divises en deux types : 1) le bras court du chromosomes 17 et les bandes 11q13 et 17q2 sont le lieu d'amplification de genes in situ ; 2) le bras court du chromosome 8 correspond plutot a un site accepteur d'hsr composes d'adn provenant d'autres chromosomes.


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Informations

  • Détails : 207 P.
  • Annexes : 547 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/WgORSA(1998)18
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-013631
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