Genotherapie anti-vih par expression constitutive d'interferon-beta : analyse de la resistance antivirale et des fonctions immunologiques des cellules dendritiques, des macrophages et des lymphocytes

par ISABELLE CREMER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de EDWARD DE MAEYER.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Ce travail a pour objectif de conferer, par therapie genique, un etat de resistance antivirale aux differentes cellules cibles du vih en utilisant les proprietes antivirales de l'interferon-beta (ifn-). Cette strategie consiste a transduire les cellules du systeme hematopoietique par le vecteur retroviral hmb-k bhuifn, comprenant un gene d'ifn- placee sous le controle d'un promoteur heterologue permettant d'obtenir une production faible et constitutive d'ifn-. Nous avons transduit par ce vecteur des lymphocytes de sang peripherique (pbl) provenant de patients infectes par le vih, des macrophages, des cellules dendritiques (dc) et des cellules cd34 + de la lignee tf-1. Nous avons ainsi montre qu'une faible production constitutive d'ifn- (100 a 500 u/10 6 cellules/72 h) confere a ces cellules une resistance accrue au vih, ainsi qu'une amelioration de certaines de leurs fonctions immunologiques. La transduction par l'ifn- entraine une augmentation de la production des cytokines de type th1, il-12 et ifn-, qui se trouve diminuee chez les patients infectes par le vih, et une augmentation, dans les macrophages et les dc, de la production des chimiokines mip-1, mip-1 et rantes. Par ailleurs, la reponse proliferative a differents antigenes de rappel de pbl provenant de patients se trouvant a des stades avances de la maladie est restauree et la fonction presentatrice d'antigenes des macrophages et des dc est sensiblement amelioree, ce qui est correle avec une augmentation de l'expression des molecules de classe i et ii du cmh. L'etude de l'induction de rantes par l'ifn nous a permis de montrer que l'action de l'ifn se situe a un niveau transcriptionnel. Dans le promoteur du gene rantes, se trouvent 2 sequences atypiques de reponse

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Informations

  • Détails : 234 p.
  • Annexes : 202 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1998
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