Role du transforming growth factor beta 1 et de ses recepteurs au cours de la fibrogenese hepatique

par DOMINIQUE ROULOT MARULLO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de A. DONNY STRUSBERG.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    La fibrose hepatique est une complication frequente et grave des maladies chroniques du foie. Plusieurs observations suggerent un role majeur du tgf-1 au cours de la fibrogenese hepatique. Nous avons confirme cette hypothese par une etude de l'expression du tgf-1 hepatique chez des patients atteints d'hepatite chronique virale c. L'arnm du tgf-1 est eleve chez ces patients et son taux diminue lorsque la fibrose hepatique regresse apres un traitement par interferon alpha. Nous avons montre l'existence d'une regulation negative du recepteur de type ii du tgf-1 au cours de l'hepatite chronique c chez l'homme et dans un modele de fibrose induite par ligature du choledoque chez le rat. Ce phenomene provoque la dissociation des effets profibrosants et antiproliferatifs du tgf-1 au niveau des cellules etoilees du foie. La dissociation des deux effets permet aux cellules etoilees de proliferer et de synthetiser les composants de la fibrose. Nous avons ensuite etudie si les effets profibrogeniques et antiproliferatifs du tgf-1 pouvaient etre medies par des recepteurs de type i differents. Nous avons bloque selectivement l'expression de l'isoforme tri du recepteur de type i par un arn antisens. Nos resultats indiquent que le sous-type tri est implique dans les effets profibrogeniques du tgf-. Dans la derniere partie de ce travail, nous avons demontre, dans un modele experimental in vivo, que l'inhibition pharmacologique de l'action du tgf- par un recepteur de type ii soluble pouvait prevenir la formation d'une fibrose hepatique en inhibant la fibrogenese. En conclusion, nos resultats ont contribue a demontrer l'effet pathogene central du tgf-1 au cours de la fibrogenese hepatique, et indiquent que l'inhibition pharmacologique des effets du tgf-1 est capable de s'opposer a la constitution d'une fibrose. L'application de ces donnees en pathologie humaine necessite de resoudre un probleme essentiel qui est le ciblage selectif du signal profibrogenique du tgf-1.


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Informations

  • Détails : 156 p.
  • Annexes : 212 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1998
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