Hexokinase mitochondriale et deviation metabolique dans les gliomes : bases d'un concept therapeutique

par LAURENT MICCOLI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Marie-France Poupon.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Une copie du gene de l'hexokinase est perdue dans les tumeurs astrogliales malignes du fait de la perte recurrente d'un chromosome 10. L'activite enzymatique totale de l'hexokinase est fortement diminuee par rapport a celle du cerveau normal, alors qu'un pourcentage eleve de son activite est associee a la mitochondrie. Le metabolisme energetique constitue une cible therapeutique des gliomes. Cette hypothese a ete confortee par l'effet de la lonidamine, agent anti-glycolytique, qui inhibe la croissance de gliomes humains xenogreffes sur souris nude ; cet effet etait d'autant plus important que la fraction mitochondriale d'hexokinase etait elevee. La co-localisation de la porine, proteine d'ancrage de l'hexokinase a la mitochondrie et des recepteurs peripheriques des benzodiazepines a conduit a emettre l'hypothese que la co-inhibition de ces deux cibles aurait un effet synergique inhibiteur sur le metabolisme et la survie des gliomes. Le diazepam, un ligand des recepteurs peripheriques des benzodiazepines, surexprimes dans les gliomes, amplifie les effets de la lonidamine in vitro et in vivo. L'adressage de l'hexokinase a la mitochondrie, est controle par le ph intracellulaire. En imposant des changements de ph intracellulaire, une majoration de l'ancrage de l'hexokinase est obtenue a ph basique avant meme que les parametres glycolytiques ne soient modifies. Le ph intracellulaire est generalement modifie dans les cellules tumorales vers des valeurs plus alcalines par rapport aux cellules normales. L'hypericine, agent photosensibilisant, produit des especes reactives de l'oxygene et acidifie le ph intracellulaire. La combinaison du stress oxydatif et de l'acidification induit par l'hypericine photoactivee a permis de montrer que la cible principale de cet agent est la mitochondrie ; les fonctions mitochondriales et l'activite de l'hexokinase liee a la mitochondrie etaient inhibees et ces effets induisaient la mort cellulaire rapide par apoptose. L'ensemble de cette these renforce le choix de l'hexokinase et de son environnement mitochondrial immediat comme cible therapeutique potentielle des gliomes et indique qu'une combinaison d'agents therapeutiques agissant sur differentes cibles mitochondriales pourrait entraver leur metabolisme energetique et les conduire a la mort.


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Informations

  • Détails : 271 p.
  • Annexes : 770 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1998
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