Recepteur de l'hormone parathyroidienne (pth) et du peptide apparente a la pth (pthrp) : isoformes, couplage aux voies de transduction et caracterisation de mutations fonctionnelles

par ANNE-SIXTINE JOBERT

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Caroline Silve.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le recepteur pth/pthrp est active par deux ligands, l'hormone parathyroidienne (pth) et le peptide apparente a la pth (pthrp), qui entrainent son couplage aux deux voies de transduction de la production d'ampc et de l'augmentation de calcium intracellulaire. Cependant, des differences d'activation du recepteur sont observees dans certains types cellulaires. Elles pourraient etre expliquees par deux hypotheses : l'existence d'isoformes du recepteur et la modulation du couplage aux voies de transduction par le nombre de recepteurs exprimes a la membrane. Nous avons mis en evidence et caracterise deux variants du recepteur pth/pthrp resultant d'un epissage alternatif de son arnm dans des cellules osseuses et renales. Ces variants ne possedent pas l'exon e1 necessaire a l'adressage a la membrane et leur stimulation n'entraine pas d'augmentation de ca 2 + i et n'active que peu ou pas l'adenylate cyclase. Leur role intracellulaire eventuel reste a determiner. La caracterisation des mecanismes moleculaires de la reponse calcique a la pth de deux lignees ne differant que par le nombre de recepteurs qu'elles expriment est en faveur de la deuxieme hypothese d'un controle de l'activation des voies de transduction par le taux d'expression du recepteur. Les recepteurs exprimes en tres grand nombre activent en effet l'adenylate cyclase et la phospholipase c alors que l'activation des recepteurs tres faiblement exprimes conduit a une reponse calcique sans production d'ampc ni d'ip 3. Le recepteur pth/pthrp intervient dans la regulation de l'homeostasie phosphocalcique dans le rein et l'os. Mais l'identification de mutations activatrices de ce recepteur dans la chondrodysplasie de jansen et la letalite due a l'invalidation des genes du pthrp ou du recepteur pth/pthrp indiquent une fonction de ce recepteur dans le developpement ftal osseux. Nous avons identifie 3 anomalies differentes du gene du recepteur entrainant une chondrodysplasie de blomstrand, caracterisee par une avance de l'ossification endochondrale. La caracterisation de ces mutations inhibitrices letales du recepteur pth/pthrp montre le role fondamental joue par le recepteur lors du developpement squelettique embryonnaire humain.


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Informations

  • Détails : 193 p.
  • Annexes : 346 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1998
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