Mecanismes d'activation en cis- et en trans- du proto-oncogene n-myc2 lors de l'hepatocarcinogenese viro-induite

par MARC FLAJOLET

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Pierre Tiollais.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le carcinome hepatocellulaire, est tres souvent associe au portage chronique du virus de l'hepatite b. Il existe deux modeles animaux apparentes, l'un infectant la marmotte (whv) et l'autre l'ecureuil (gshv). Chez la marmotte, la sur expression des oncogenes myc, et du gene n-myc2 en particulier, est tres frequente dans les tumeurs. Le but de mon travail etait de d'etudier les mecanismes d'activation du promoteur n-myc2. Activation en trans. Nous avons montre que les 2 sites de fixation aux facteurs de transcription ets contenus dans le promoteur n-myc2, sont fonctionnels et responsables de l'activite basale du promoteur. L'il6 est egalement capable d'activer le promoteur n-myc2, mais de facon plus modeste. Enfin, la proteine virale x, qui possede des proprietes transactivatrices mais dont la fonction n'est pas encore clairement etablie, est egalement capable de trans-activer le promoteur n-myc2. Activation en cis. A l'aide de mutants de deletion, nous avons montre que seule la region du virus whv en position homologue des deux enhancers du virus hbv (e1 et e2) est douee d'une activite cis-activatrice et que l'element e2 minimal est essentiel. Ceci a ete confirme par l'etude d'une integration virale clonee a partir d'une tumeur de marmotte (2260t1) dans laquelle nous retrouvons 5 copies de e2. Cette sequence possede une activite cis-activatrice tres forte (x 100). Nous montrons que l'element e1 n'a pas de role intrinseque, mais il potentialise celui de e2. Par differentes approches, nous avons montre que les sites de fixation pour des facteurs de transcription foie-enrichis presents dans e2 (1 site hnf1 et 2 sites hnf4) etaient fonctionnels et responsables de la quasi totalite de l'activite de e2. Cis- et trans-activation cooperent. Nous avons montre que les effets cis et trans etaient cumulatifs, conduisant a des taux d'activation tres eleves et permettant d'obtenir dans le meilleur des cas, un facteur d'activation de 450. Etudes comparatives (whv, gshv). Nous avons mis en evidence l'absence d'un des 2 sites nf1 dans l'element e2 du virus gshv par rapport au virus whv, une activite cis-activatrice plus faible pour gshv que pour whv ainsi que des differences dans l'affinite de liaison des facteurs hnf1 et hnf4. Ces differences restent subtiles et il est difficile a ce jour d'evaluer leur role dans le pouvoir oncogenique de ces virus.


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Informations

  • Détails : 225 p.
  • Annexes : 291 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1998
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