Role des regions intracytoplasmiques des immunorecepteurs et de la proteine kinase syk, dans le transport intracellulaire de l'antigene et la selection du repertoire peptidique presente par des cellules presentatrices d'antigenes

par VOLKER BRIKEN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Christian Bonnerot.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le recepteur de l'antigene (bcr) a la surface des lymphocytes b ou les recepteurs pour le domaine fc des immunoglobulines iggs (fcgrii ou fcgriii) a la surface des cellules dendritiques ou des macrophages facilitent l'internalisation et la presentation des antigenes aux lymphocytes t (cd4 +). Le bcr est compose d'une immunoglobuline membranaire qui reconnait l'antigene, associee a un heterodimere (ig-alpha/ig-beta). Le fcgriii est compose d'une chaine alpha qui fixe des complexes antigene-anticorps, associee a un homodimere de chaines gamma. Dans les deux cas, les chaines associees permettent l'internalisation de leur ligand et la transduction des signaux d'activation cellulaire par une sequence consensus itam (immunoreceptor tyrosine-based activation motif). Par contre, le fcgrii, compose d'une seule chaine est capable d'inhiber l'activation cellulaire par une sequence cytoplasmique nommee itim (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif). Nous avons etudie le role des motifs cytoplasmiques de ces immunorecepteurs dans le transport et la presentation de l'antigene et l'activation cellulaire. Nous avons tout d'abord analyse la capacite de ces recepteurs entiers ou de leurs regions intracytoplasmiques isolees a induire la presentation des peptides par les molecules de classe ii du complexe majeur d'histocompatibilite (cmh). Ainsi, nous avons demontre que la sous-unite ig-alpha du bcr et la chaine gamma du fcgriii sont capables d'induire la presentation par les molecules de cmh classe ii d'un large panel des peptides, comme le bcr et le fcgriii entier. Par contre, la sous-unite ig-beta du bcr et le fcgrii peuvent seulement induire la presentation d'un sous-ensemble de ces peptides. Une analyse mutationnelle de l'itam, ainsi que la surexpression des mutants dominants negatifs de la proteine tyrosine kinase (ptk) syk nous ont permis de mettre en evidence l'importance de l'interaction de syk avec l'itam des recepteurs dans deux de leurs fonctions. Premierement, syk est necessaire pour la presentation d'un large repertoire peptidique par la sous-unite ig-alpha du bcr ou par la chaine gamma du fcgriii. Deuxiemement, apres l'aggregation du recepteur fcgriii, la ptk syk induit le tri post-endocytique du recepteur vers des compartiments lysosomaux.


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Informations

  • Détails : 170 p.
  • Annexes : 245 ref.

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