Controle pharmacogenetique de la reponse immunitaire par destruction selective des lymphocytes t actives exprimant un gene suicide sous controle de sequences regulatrices du gene cd4

par Olivier Boyer

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de DAVID KLATZMANN.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Un systeme de destruction selective et conditionnelle des lymphocytes t (lyt) en division constituerait un outil d'investigation puissant en immunologie fondamentale et ouvrirait la voie a des interventions therapeutiques innovantes. Notre objectif a ete de developper un tel systeme et d'apporter la preuve de principe qu'il permet de controler un processus immunopathologique. Nous avons tout d'abord defini des systemes d'expression genique restreinte aux lyt. Ainsi, un transgene (tg) rapporteur place sous controle du promoteur du gene cd4 humain (hcd4) et de l'enhancer cd4 murin s'exprime selectivement dans les lyt matures cd4+ et cd8+ et non dans les thymocytes double positifs cd4+cd8+ (dp). Ceci indique que la regulation transcriptionnelle du gene cd4 est differente dans les cellules t matures et immatures et suggere l'existence d'un regulateur positif actif au stade dp. L'ajout d'une sequence homologue au represseur cd4 murin a permis de restreindre l'expression du tg au seul lignage cd4. Enfin, un promoteur hcd4 minimal a ete defini pour la construction d'un vecteur retroviral. Nous avons alors utilise ces sequences regulatrices pour obtenir l'expression selective du gene de la thymidine kinase (tk) du virus herpes simplex de type 1 dans les lyt de souris transgeniques. Le produit du gene suicide tk permet une toxicite restreinte aux cellules en division (ici, les lyt actives) lors de l'administration de ganciclovir. Dans un modele de greffe de moelle osseuse (gmo) allogenique ou la maladie du greffon contre l'hote (gvh) est induite par les lyt tk+, un traitement precoce par le ganciclovir previent la survenue de la gvh tout en preservant un compartiment de lyt fonctionnels. Ce premier modele immunopathologique de controle pharmacogenetique de la reponse immunitaire pose les bases d'une application therapeutique chez l'homme et ouvre des perspectives pour l'extension des indications de la gmo allogenique, notamment a certaines pathologies auto-immunes.


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Informations

  • Détails : 184 p.
  • Annexes : 277 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1998
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