Consequences fonctionnelles de la modulation de la production du monoxyde d'azote dans la physiopathologie de l'infection par le virus de l'immunodeficience humaine : approches in vitro et in vivo

par DONATIENNE BLOND

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Dominique Dormont.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le statut red/ox du macrophage humain est un facteur determinant d'une part, dans l'eradication des pathogenes a developpement intracellulaire et, d'autre part, dans le controle de la replication des virus tels que le virus de l'immunodeficience humaine (vih). Certains auteurs ont deja decrit que la production des especes oxydantes pouvait etre modifiee chez les patients atteints de sida souffrant d'infections par des germes a developpement intramacrophagique. Le monoxyde d'azote (no) est implique dans de nombreux phenomenes physiopathologiques incluant aussi bien des activites immunomodulatrices et antiproliferatives des lymphocytes que des proprietes antimicrobiennes et antivirales. Il est produit dans les macrophages a partir de la l-arginine par une monoxyde d'azote synthase inductible (inos). Un role majeur pourrait etre attribue au no dans les mecanismes physiopathologiques des infections a vih. En effet, la production de nitrites/nitrates (derives stables du no) dans les plasmas des sujets infectes par le vih est correlee au faible nombre de lymphocytes t cd4+ et a la charge virale. Nous avons pu montrer que l'infection par le vih des macrophages humains conduit a une induction du gene codant la inos. Celle-ci est contemporaine de la replication virale mais ne s'accompagne pas d'une production elevee de no. Cependant cette faible production de no semble capable d'induire une augmentation de la replication virale dans les cellules mononucleees du sang peripherique. Cette faible production de no permet egalement de moduler l'expression des marqueurs d'activation et de differenciation des lymphocytes t. In vitro, nous avons montre que le traitement par le no des cultures de lymphocytes infectes maintient la persistence des cellules cd8+ qui expriment le marqueur d'activation cd28+. Par ailleurs, l'etude dans le modele d'infection de macaques inocules par un isolat pathogene du virus de l'immunodeficience simienne (siv), qui reproduit fidelement les parametres cliniques et biologiques de l'infection humaine a vih, a permis de montrer que l'expression du gene codant la inos dans des macrophages issus de lavages bronchoalveolaires est induite au cours de la primo-infection. Celle-ci est concomitante de la surexpression du gene codant pour l'ifn- et de l'augmentation des lymphocytes cd8+ dans ce compartiment. Le dosage du no dans le plasma de ces memes singes a revele une production significative de nitrates au moment du pic systemique de replication virale. En conclusion, le no pourrait prendre part aux mecanismes de regulation de la reponse immune au cours de l'infection a vih et egalement participer a l'alteration de la reponse immune locale et systemique. Par ailleurs, cette molecule pourrait contribuer a l'initiation et/ou a l'entretien des lesions des tissus largement envahis par des macrophages infectes par le vih.


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Informations

  • Détails : 295 p.
  • Annexes : 554 ref.

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  • Cote : TS1998
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