Caracterisation des effets biologiques de pml, une proteine impliquee dans la leucemie aigue promyelocytaire

par FREDERIQUE QUIGNON

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de HUGUES DE THE.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le gene pml (promyelocytic leukemia) a ete decouvert grace au clonage de la translocation t(15;17) associee a la leucemie aigue promyelocytaire, ou il est fusionne au gene du recepteur a l'acide retinoique (rar). Cette leucemie se caracterise par un blocage de la differenciation des granulocytes/macrophages au stade de promyelocytes. Les mecanismes moleculaires sous-jacents sont encore flous mais impliquent probablement une action dominante negative de pml/rar sur pml. Pml est une phosphoproteine possedant un motif ring finger, deux boites b et un coiled-coil. Sa distribution est nucleaire, avec une forme diffuse et une forme ponctuee specifiquement associee a des structures spheriques de fonction enigmatique, les corps nucleaires. Dans les promyelocytes de malades, ces structures sont desorganisees par pml/rar, ce qui semble directement associe au developpement de la leucemie. L'etude de pml a permis de degager plusieurs proprietes de la proteine normale. Comme d'autres constituants des corps, pml est une cible primaire des interferons. L'analyse fonctionnelle montre que pml se comporte comme un suppresseur de la proliferation en surexpression in vitro et in vivo. De plus, l'etude de tumeurs humaines a mis en evidence une expression aberrante de la proteine, qui evolue en fonction de la progression tumorale. Les corps nucleaires pourraient donc jouer un role dans l'oncogenese. Les corps nucleaires sont egalement desorganises ou restructures lors de nombreuses infections virales par l'action specifique de proteines virales precoces. Or, la surexpression de pml confere une resistance aux effets lytiques de plusieurs virus en inhibant l'expression des transcrits viraux. Pml pourrait donc etre l'un des mediateurs des effets antiproliferatifs et antiviraux des interferons. Enfin, la surexpression de pml peut entrainer la mort cellulaire programmee independamment de l'activation des caspases. Le mecanisme d'action est inconnu, mais pourrait impliquer le recrutement par pml de proteines sur les corps. L'ensemble de ces travaux demontre que les corps nucleaires jouent un role dans le controle de la survie et de la proliferation. Leur alteration par pml/rar associee a la perte de leur fonction pourrait donc participer au developpement de la leucemie aigue promyelocytaire.


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Informations

  • Détails : 238 P.
  • Annexes : 746 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1998
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