Role du recepteur de l'egf et de ses ligands, tgf et l'amphireguline dans la cancerogenese mammaire

par LIN MA

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Fabien Calvo.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le cancer du sein est la tumeur maligne ayant la plus forte incidence chez la femme en france. Une grande variete de recepteurs a des facteurs de croissance a ete mise en evidence dans les tumeurs du sein ainssi que l'expression de leurs ligands, suggerant le role des interactions autocrines et paracrines dans le developpement et la progression des tumeurs. Nous avons etabli un modele experimental de cancer du sein comportant trois lignees cellulaires, s2t2, ns2t2a et ns2t2a1, d'agressivite croissante in vivo. Ces lignees, derivees de cellules epitheliales mammaires humaines normales transformees par l'antigene t de sv40, ont ete obtenues par passage successif chez la souris nude. Nous avons mis en evidence dans ce systeme experimental une expression croissante du recepteur de l'egf (egfr), du tgf et de l'amphireguline (ar) parallele a l'augmentation du potentiel tumoral. La technique de double marquage demontre l'expression dans les meme cellules de l'egfr et de l'ar, et de l'egfr et du tgf. Un anticorps monoclonal anti-egfr, le mab 425 reduit de plus de 90% la croissance en agarose de la lignee la plus tumorigene, ns2t2a1. Un autre anticorps anti-egfr, le mab 528 administre in vivo inhibe de plus de 80% la croissance de cette lignee chez la souris nude. De meme, l'expression de l'arn antisens de l'egfr dans la lignee ns2t2a1 apres transfection stable d'un vecteur contenant un fragment antisens de l'adnc de ce gene, inhibe de plus de 80% la croissance des tumeurs in vivo. La transfection stable de la lignee ns2t2a1 par un vecteur contenant l'adnc de l'ar en orientation antisens a permis d'obtenir un clone cellulaire ar as dont la croissance en agar est reduite de plus de 80%, et le potentiel tumorigene est completement aboli. La croissance in vivo de la lignee ns2t2a1 est liee en partie a l'angiogenese favorisee par l'expression de l'ar, et nous avons mis en evidence un effet bystander, inhibiteur, des cellules ar as sur les cellules controles avec une diminution significative de la vascularisation tumorale. Ces resultats mettent en evidence le role tres important de l'egfr et de l'ar dans la progression tumorale dans un modele experimental de cancer du sein developpe a partir de cellules mammaires normales. De nouvelles approches therapeutiques ciblant conjointement l'egfr et ses ligands (ar et tgf) pourraient etre envisagees.


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Informations

  • Détails : 200 P.
  • Annexes : 500 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS (1998) 096
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