Mutagenese de la 8-oxo-7, 8-dihydroguanine dans les cellules de mammifere

par FLORENCE LE PAGE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Alain Sarasin.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le travail presente porte sur l'etude du mecanisme moleculaire de mutagenese induite par une lesion d'oxydation, la 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxog) dans les cellules de mammifere. Nous avons utilise comme systeme d'etude des vecteurs navettes a adn simple ou double brin portant une lesion 8-oxog unique, transfectes dans les cellules de mammifere. Apres replication, l'adn plasmidique est extrait puis amplifie dans des bacteries pour permettre une analyse des mutations produites. L'analyse de la mutagenese induite apres synthese translesionnelle du vecteur simple brin contenant la lesion dans deux lignees de cellules capables de reparation definit le pouvoir mutagene de la 8-oxog. Nous avons demontre, que comme chez e. Coli, la frequence de mutation induite par la lesion est de 4-5%, les mutations etant majoritairement des transversions 8-oxogt. La replication de la lesion conduit aux appariements 8-oxog:c et 8-oxog:a. La mutagenese et la reparation de ces appariements ont ete etudiees dans des cellules de mammifere. Il a ete montre que dans une meme cellule les vitesses de reparation des deux appariements etaient differentes ce qui explique d'une part la faible mutagenese induite par 8-oxog:c et d'autre part la frequence de mutation elevee produite apres transfection de 8-oxog:a dans les cellules. Les proteines procaryotes ou eucaryotes connues pour etre impliquees dans la reparation des appariements 8-oxog:c et 8-oxog:a appariement a la voie de reparation par excision de base. Nous avons voulu savoir si, chez l'homme, des proteines impliquees en reparation par excision de nucleotides (ner) pouvaient intervenir. Nous avons analyse la mutagenese induite par 8-oxog:c dans differents groupes de complementation de lignees humaines deficientes en ner, provenant d'individus atteints de xeroderma pigmentosum (xp), du syndrome de cockayne (cs) ou ayant la double pathologie cs/xp. Seules les cellules presentant des caracteristiques du syndrome de cockayne affichent une mutagenese elevee, indiquant un defaut d'elimination de la lesion d'oxydation dans ces cellules. La complementation de certaines lignees cellulaires cs/xp par le gene sauvage xpg reduit la mutagenese induite par 8-oxogua:c, ce qui indique l'intervention d'au moins une proteine de la ner, la proteine xpg, dans la reparation de la 8-oxog.


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Informations

  • Détails : 188 P.
  • Annexes : 438 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
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  • Cote : TS1998
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