Etude de l'epissage alternatif des arn pre-messagers du gene ret et du gene de la tyrosine hydroxylase dans les pheochromocytomes

par HERVE LE HIR

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de CLAUDE THERMES.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    J'ai etudie la regulation de l'epissage en relation avec le processus de tumorigenese, et choisi pour cela les pheochromocytomes (tumeurs de la medullo-surrenale). Ces tumeurs sont dans certains cas d'origine familiale, associees a des mutations activatrices du proto-oncogene ret. Ce gene code pour un recepteur a activite tyrosine-kinase agissant dans la voie de signalisation de ret avec le ligand gdnf et le co-recepteur gdnfr-. L'epissage alternatif de l'arn pre-messager ret conduit a la production de nombreux arnm codant pour dix isoformes du recepteur. Pour deux de celle-ci il a ete montre qu'elles possedent des activites transformantes differentes. J'ai mesure la quantite des arnm ret, gdnf et gdnfr- et montre que ces trois genes sont exprimes simultanement et que les genes ret et gdnf sont surexprimes dans la majorite des pheochromocytomes compare aux tissus sains. J'ai mesure l'abondance des divers arnm ret et montre que seuls les arnm codant pour deux isoformes de ret sont exprimes dans les tissus sains aussi bien que dans les tumeurs et ainsi que l'epissage alternatif du pre-messager ret n'est pas specifiquement altere dans les cellules tumorales. J'ai observe dans les pheochromocytomes la presence d'une nouvelle classe de transcrits contenant des introns non excises. En parallele du gene ret, j'ai etudie le patron d'epissage du gene de la tyrosine hydroxylase (th) dans ces tumeurs, dont le pre-messager est egalement sujet a un epissage alternatif. J'ai montre (i) que la moitie des introns ret et th sont retenus en quantite significative dans les arn cellulaires totaux et polyadenyles. (ii) peu ou pas de retention est detectee dans les tissus sains comme la medullo-surrenale et la substance noire. (iii) la majorite des introns sont retenus dans les memes molecules. Nous proposons que ce phenomene resulte d'une alteration generale de la machinerie d'epissage dans les pheochromocytomes.


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Informations

  • Details : 220 P.
  • Annexes : 500 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1998
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