Analyse du spectre de clivage de la protease du vih-1

par STEPHANE HAZEBROUCK

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Psychologie. Sciences médicales

Sous la direction de Pierre Sonigo.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    L'inhibition de la protease du vih-1 est un apport majeur dans la therapeutique du sida. Des inhibiteurs, derives de substrats peptidiques, ont permis, dans le meilleur des cas, de diminuer la charge virale des patients a des niveaux quasiment indetectables. Dans ce cadre, une meilleure connaissance du spectre de clivage de la protease devrait aider a la conception de nouvelles familles d'inhibiteurs. Nous avons developpe, dans e. Coli, un systeme d'etude des substrats de la protease du vih-1, fonde sur l'insertion de sites de clivage dans une enzyme essentielle a la croissance bacterienne : la thymidylate synthase. Jusqu'a present, l'etude des bases moleculaires de la reconnaissance a essentiellement ete realisee sur des peptides en solution, eludant l'importance du contexte tertiaire. Notre systeme experimental permet de controler la sequence du substrat, par mutagenese, et l'environnement conformationnel du substrat, en inserant la sequence cible dans deux regions differentes de l'enzyme bacterienne. Nous pouvons ainsi etudier les influences respectives de l'environnement conformationnel et de la sequence primaire du site clive. En criblant des banques de mutants aleatoires de sites de clivage inseres dans la thymidylate synthase, nous avons identifie de nouvelles liaisons peptidiques clivees par la protease du vih-1. La connaissance de ces nouveaux substrats nous a permis de mieux apprehender la specificite, toute relative, de la protease virale. La comparaison des spectres de clivage de la pepsine et de la protease du vih-1 suggere que le degre de specificite d'une enzyme proteolytique n'est pas la propriete exclusive de sa sequence primaire mais qu'elle depend egalement du milieu physiologique. Enfin, par la meme approche, nous avons defini certains changements de specificite de clivage induits par une mutation de resistance aux antiproteases (m46f).


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Informations

  • Détails : 225 P.
  • Annexes : 202 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque du Pôle API.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : BIO TH HAZ
  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1998
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