Thiazolidinediones et sensibilite a l'insuline : actions au niveau adipocytaire et musculaire chez le rat zucker obese fa/fa

par SOPHIE HALLAKOU

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Pascal Ferré.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le diabete noninsulinodependant se caracterise par une alteration de la secretion d'insuline et par une insulinoresistance. Une famille d'antidiabetiques oraux, les thiazolidinediones (tzd), dont l'action passe par une amelioration de la sensibilite a l'insuline est commercialisee. Le mecanisme d'action des tzd est aujourd'hui tres mal connu. Les tzd sont des ligands d'un recepteur nucleaire adipocytaire : le ppar. Celui-ci est implique dans le processus de differenciation adipocytaire. Il a ete etabli une relation directe entre l'activite antidiabetique des tzd et leur affinite pour le ppar. Le but de notre travail a ete d'etudier chez le rat obese zucker fa/fa quelle etait l'action des tzd au niveau musculaire et adipocytaire. Nous avons pu verifier sur ce modele, que le traitement par la pioglitazone (pio) entraine une amelioration de la tolerance au glucose et de la sensibilite a l'insuline. Cette amelioration de la sensibilite a l'insuline affecte le tissu adipeux et les muscles. Dans le tissu adipeux blanc, la pio entraine une augmentation de l'expression de proteines controlant les etapes clefs de l'utilisation de glucose : le transporteur de glucose glut4, la synthase des acides gras et enfin la phosphoenolpyruvate carboxykinase (pepck). L'augmentation de l'expression de ces genes pouvait s'expliquer soit par une action genique directe de la pio soit par une augmentation de la differenciation adipocytaire. Un traitement court par la pio entraine une augmentation de l'expression de genes identifies comme etant des marqueurs precoces du processus de differenciation adipocytaire : c/ebp et a2co16. Le denombrement des adipocytes revele que la pio entraine une augmentation du nombre de petits adipocytes. Ces deux observations demontrent que la pio in vivo active la differenciation adipocytaire. Les petits adipocytes sont capables de se charger en triglycerides a la suite d'un regime riche en lipides. La pio exerce egalement un effet direct sur l'expression de la pepck dans des adipocytes matures primaires en culture. Enfin, nous avons montre que l'augmentation de la sensibilite a l'insuline musculaire par la pio, in vivo, n'est pas due a une augmentation de la differenciation adipocytaire intramusculaire ni a une dedifferenciation des myoblastes en adipoblastes comme ceci a ete suggere in vitro.


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Informations

  • Détails : 168 P.
  • Annexes : 365 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1998
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