Acquisition du fer et reponse au stress oxydatif chez les mycobacteries : caracterisation de la proteine regulatrice ider

par Olivier Dussurget

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de ANDRE KLIER et de ISSAR SMITH.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

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  • Résumé

    La tuberculose et la lepre demeurent parmi les maladies humaines les plus devastatrices et les plus redoutees. L'identification de nouvelles cibles therapeutiques necessite la comprehension de la physiopathologie des mycobacterioses. Lors de l'infection, la survie des bacteries pathogenes est conditionnee par leur capacite a s'adapter aux stress environnementaux rencontres, tels que la carence martiale et le stress oxydatif. En reponse a ces mecanismes de defense de l'hote, les bacteries produisent des systemes d'acquisition du fer et de protection contre les derives actifs de l'oxygene hautement regules. Ce travail represente la premiere etape vers la caracterisation des mecanismes de regulation de ces systemes chez les mycobacteries. Nous avons caracterise la proteine regulatrice ider, un homologue du represseur dtxr de corynebacterium diphtheriae. Nous avons inactive ider par echange allelique chez mycobacterium smegmatis afin d'etudier sa fonction. Nous avons demontre qu'ider regule negativement la production des siderophores et que cette proteine est a la fois un represseur fer-dependant et un regulateur positif de la transcription de fxba, un gene necessaire a la synthese des exochelines. L'inactivation d'ider entraine une hypersensibilite au peroxyde d'hydrogene et aux generateurs de radicaux superoxydes liee a la reduction de l'activite de la catalase/peroxydase, katg, et de la superoxyde dismutase, soda. Nous avons demontre qu'ider regule positivement l'expression des genes katg et soda. L'inactivation d'ider entraine egalement une hypersensibilite a l'isoniazide liee pour une part a la deficience de soda, suggerant que des mecanismes additionnels sont a l'uvre. Deux membres du regulon ider, irgl, codant pour l'enzyme de biosynthese de l'histidine hise et irg2, codant pour une proteine de fonction inconnue, ont ete mis en evidence chez m. Tuberculosis. La transcription des deux genes est regulee negativement par le fer chez m. Tuberculosis et par ider chez m. Smegmatis, suggerant qu'ider puisse etre un represseur fer-dependant de la transcription d'irg1 et irg2 chez m. Tuberculosis. L'ensemble de ces donnees revele le role protecteur d'ider face aux stress lies au fer et a l'oxygene et par consequent, sa contribution au maintien de l'homeostasie cellulaire chez les mycobacteries.

  • Titre traduit

    Iron acquisition and response to oxidative stress in mycobacteria : characterization of the regulatory protein ider


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