Localisation de genes impliques dans les retards mentaux lies au chromosome x et identification du gene doublecortine, implique dans les heterotopies sous corticales et les lissencephalies liees au chromosome x

par VINCENT DES PORTES

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jamel Chelly.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le retard mental, defini par un quotient intellectuel (qi) inferieur a 70, est un motif tres frequent de consultation. Parmi les retards mentaux inexpliques, le sex ratio est de quatre garcons pour une fille, evoquant l'implication majeure de genes de retards mentaux situes sur le chromosome x (rmlx). De nombreux retards mentaux lies au chromosome x, appeles mrx, sont dits non specifiques, car les sujets atteints ont un retard mental isole, sans autre signe clinique ou biologique caracteristique qui permette de les differencier. Cette extreme heterogeneite genetique des mrx nous a amenes a developper diverses strategies pour definir des regions critiques de retard mental et a mettre en place un reseau de collaboration europeen pour faciliter la validation des genes candidats identifies. Nous avons ainsi localise par analyses de liaisons genetiques cinq genes de retard mental. Parallelement, la recherche systematique de deletions dans la region xp21. 3-22. 1 a permis d'identifier une deletion submicroscopique familiale associee a un retard mental. Deux genes de retard mental non specifiques ont ete valides. Le premier, oligophrenine 1, qui code pour une proteine de la famille rho-gap, a ete clone apres caracterisation moleculaire d'une translocation x ; autosome puis valide par la decouverte d'une mutation ponctuelle dans une famille mrx. Utilisant une strategie de gene candidat, un deuxieme gene, rab-gdi a ete valide par l'identification de mutations ponctuelles dans deux familles mrx. Par ailleurs, nous avons entrepris la localisation par analyses de liaisons genetiques du syndrome x-lis/hlsc (lissencephalies liees a l'x / hererotopies laminaires sous corticales). Il s'agit d'un trouble de migration neuronale caracterise par une lissencephalie chez les garcons hemizygotes et des heterotopies sous corticales chez les filles heterozygotes. Nous avons ensuite etabli une carte physique de la region critique en xq22. 3, identifie un transcrit de 9,5 kb exprime exclusivement dans le cerveau foetal, puis clone et valide le gene responsable, que nous avons appele doublecortine. Ce gene majeur, qui est implique dans plus de 90% des hlsc, interviendrait vraissemblablement dans la translocation du noyau des neurones migratoires, en interaction avec le cytosquelette.


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Informations

  • Détails : 258 p.
  • Annexes : 182 ref.

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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