Etude de la regulation de l'expression du gene de la calcitonine dans des lignees issues de cancers medullaires de la thyroide

par YASMINA LAMARI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de JEAN-MICHEL GAREL.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Les lignees cellulaires issues du cancer medullaire de la thyroide (cmt) sont d'excellents modeles d'etude de la regulation de l'expression du gene de la calcitonine (ct). D'origine murine (ca-77) ou d'origine humaine (tt), elles contribuent a la definition d'outils therapeutiques du cmt. Certaines molecules, telles que le calcitriol et l'acide retinoique (ar), sont capables d'affecter la proliferation et la differenciation des cellules cancereuses. Ce travail analyse les effets de la dexamethasone (dex), des stereoisomeres de l'ar (tout-trans et 9-cis), du calcitriol et de ses analogues sur le taux des arnm ct et cgrp, sur la biosynthese et sur la secretion des deux peptides issus du gene ct/cgrp. L'action du 17-oestradiol sur la secretion de ct est etudiee car ce steroide, connu pour agir directement sur l'os et prevenir l'osteoporose, peut exercer un effet indirect via la ct, hormone inhibitrice de la resorption osseuse. Sachant que le gene de la ct est controle par l'ampc, l'effet du glucagon-like peptide 1 (glp-1), qui emprunte cette voie de signalisation, a ete analyse. Dans les cellules ca-77, l'expression du gene de la ct est inhibee par des co-traitements associant l'ar au calcitriol, et cet effet est d'autant plus marque quand l'expression de ce gene est stimulee par de la dex. La presence de recepteurs aux deux isomeres de l'ar (rar, rxr), dans les lignees ca-77 et tt, peut expliquer l'action comparable de ces deux molecules sur le gene de la ct. Les analogues du calcitriol (eb 1089, kh 1060 et mc 903) ont les memes effets que la molecule native. On note un parallelisme entre le taux des messagers ct et cgrp, le contenu cellulaire et la liberation dans le milieu de culture de ces deux peptides. L'oestradiol stimule la secretion de ct. Les resultats sur les effets du glp-1 plaident en faveur de l'existence d'un axe entero-thyroidien controlant la secretion de ct. Ce peptide, qui stimule la secretion de ct et de cgrp des cellules ca-77, agit via un recepteur present dans cette lignee et est couple a l'ampc. Il est demontre que le glp-1 stimule l'expression du gene de la ct. Ainsi, l'expression du gene de la ct est soumise a une regulation par les glucocorticoides, le calcitriol, l'acide retinoique et le glp-1. L'association du calcitriol et de l'acide retinoique est susceptible de presenter un interet therapeutique pour le cmt.


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Informations

  • Détails : 166 p.
  • Annexes : 512 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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