Analyse structurale et fonctionnelle de la voie de signalisation notch chez les vertebres

par SOPHIE JARRIAULT

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Michel Morange.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    La voie de signalisation notch, du nom du recepteur transmembranaire transmettant le signal, a d'abord ete decrite chez la drosophile, ou elle regule la determination de nombreux types cellulaires tout au long du developpement. Les composants de cette voie de signalisation incluent chez la drosophile : le ligand transmembranaire delta, le recepteur transmembranaire notch, la metalloprotease kuzbanian, une proteine liant l'adn nommee suppressor of hairless et les proteines a domaine helice-boucle-helice (bhlh) codees par les genes du complexe enhancer of split, qui sont supposes etre les genes cibles de cette voie de signalisation. Mon travail de these a porte sur l'etude structurale et fonctionnelle de la voie de signalisation notch chez les vertebres. J'ai dans un premier temps etudie les relations fonctionnelles qui existent entre les proteines rbp-j, un facteur homologue de suppressor of hairless, hes-1, un homologue des genes enhancer of split, et une forme activee de notch-1 murin. Des formes constitutivement actives du recepteur notch-1 murin, en s'associant a la proteine nucleaire rbp-j, sont capables de stimuler le promoteur hes-1. Ces resultats nous ont conduit a postuler un modele selon lequel, a la suite d'un signal extracellulaire, le recepteur est clive puis la region intracellulaire est transportee dans le noyau, ou elle se comporterait comme une sous-unite transactivatrice. L'etude de la structure du recepteur notch chez les vertebres nous a permis de montrer que le recepteur notch-1 est mature de facon constitutive, lors de son transport vers la membrane, par la furine. La mise en contact de cellules exprimant notch-1 avec des cellules exprimant delta-1, un homologue de delta chez les vertebres, m'a permis de montrer que delta-1 se comporte comme un ligand fonctionnel de notch-1 et que la forme maturee de notch-1 represente la forme activable de ce recepteur. De plus, l'activation de notch-1 par delta-1 conduit a l'activation de la transcription du gene hes-1, et ce processus est dependant de l'activite des proteines kuzbanian et rbp-j. L'ensemble de ces resultats montrent que la voie de signalisation notch a ete en partie fonctionnellement conservee au cours de l'evolution.


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  • Détails : 199 p.
  • Annexes : 280 ref.

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  • Cote : PMC RT P6 1998
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