Impact de la chaine lourde des immunoglobulines sur la selection des lymphocytes b peripheriques dans un modele de souris kappa-deficiente

par SOULEF HACHEMI RACHEDI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Pierre-André Cazenave.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Au cours de la lymphopoiese b, les rearrangements et l'expression des immunoglobulines (ig) qui forment le recepteur a l'antigene, sont soumis a differentes contraintes moleculaires et cellulaires. Ces contraintes s'appliquent au niveau genetique lors des rearrangements des segments codant les chaines lourdes () et legeres (, ) des ig, au niveau proteique lors de l'assemblage intracellulaire des chaines et au niveau fonctionnel apres l'expression membranaire de l'ig visant a eliminer ou a inactiver les cellules a specificite autoreactive. Les lymphocytes b immatures qui migrent de la moelle osseuse vers les organes lymphoides secondaires, se differencient en lymphocytes b matures qui constituent le repertoire disponible. Les signaux selectifs, percus et transmis par le recepteur a l'antigene, sont requis pour la differenciation et la persistance des lymphocytes b matures. De plus, ces processus qui definissent la selection positive des lymphocytes b en peripherie, pourraient etre conditionnes par la nature des differentes combinaisons chaines lourdes/chaines legeres formant les ig. Afin de reduire la diversite des ig produites au cours de l'ontogenie, la souris 129/sv -deficiente ( - / -) a servi de modele d'etude. Le locus code principalement 4 chaines legeres : 1, 2(v2), 3 et 2(vx). Chez les souris 129/sv - / -, 1 est majoritairement exprimee aussi bien par les lymphocytes b immatures de la moelle osseuse que par les lymphocytes b matures de la rate alors que les chaines 2(v2) et 3 sont dominantes dans la cavite peritoneale. Pour evaluer l'influence de la chaine lourde sur la selection des lymphocytes b peripheriques dans le modele de souris - / -, deux souris a repertoire oligoclonal de lymphocytes b ont ete obtenues par croisements de souris transgeniques pour une chaine lourde (-h3 ou -m54) avec des souris - / -. L'analyse de la repartition de l'expression des chaines dans la rate et dans la cavite peritoneale montre que la combinaison -h3/1 est dominante chez les souris -h3 - / - alors que -m54/2(v2) est majoritaire chez les souris -m54 - / -. Cependant, la differenciation in vitro des precurseurs b permet l'emergence de lymphocytes b exprimant majoritairement 1 quelle que soit la chaine associee. Le recrutement des lymphocytes b en peripherie semble etre conditionne par la nature du domaine variable de la chaine lourde associee aux chaines. Par consequent, l'expression preferentielle et dominante d'une combinaison / particuliere dans le repertoire disponible serait le reflet direct de la selection positive des lymphocytes b peripheriques. La lignee de souris sjl se caracterise par une mutation ponctuelle dans le segment c 1 s codant la region constante de la chaine 1 s. L'utilisation de l'allele c 1 s se traduit par une diminution importante du nombre de lymphocytes b immatures et b matures exprimant 1 s. L'impact de la chaine -h3 sur l'expression de 1 s a ete determine grace a l'etude de la lymphopoiese b chez deux types de souris genetiquement modifiees et qui ne different entre elles que par le nombre de copies de transgene integre : il s'agit des souris -h3 + / - - / - c 1 s / s et des souris -h3 + / - / - c 1 s / s. Dans la moelle osseuse, la production des lymphocytes b immatures exprimant 1 s est retablie quel que soit le genotype -h3. La chaine -h3 compense donc le defaut d'expression 1 s, probablement en optimisant l'assemblage intracellulaire des ig. Toutefois, seules les souris -h3 + / / c 1 s / s constituent dans la rate un repertoire normal de lymphocytes b alors que les souris -h3 + / / c 1 s / s n'en developpent pas. Ainsi, le nombre de copies de transgene -h3, et par extension le niveau d'expression de la chaine lourde au sein du recepteur a l'antigene, conditionneraient la differenciation des lymphocytes b immatures en lymphocytes b peripheriques, capables de former le repertoire disponible. Il est alors specule que l'amplitude de la signalisation intracellulaire transmise par le recepteur a l'antigene, confererait aux lymphocytes b immatures la competence a repondre aux signaux selectifs de maturation et de survie en peripherie.

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Informations

  • Détails : 200 p.
  • Annexes : 252 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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