Etude des genes impliques dans les mecanismes moleculaires de la migraine hemiplegique familiale et de l'ataxie episodique de type 2

par Anne Ducros

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de ELISABETH TOURNIER LASSERVE.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La migraine hemiplegique familiale (mhf) est une migraine avec aura hereditaire, associee dans 20% des familles a une ataxie cerebelleuse permanente. L'ataxie episodique de type 2 (ae2) est responsable de crises d'ataxie cerebelleuse. Ces deux affections paroxystiques sont autosomiques dominantes. Notre objectif etait d'en identifier les genes responsables. Notre strategie initiale a ete celle d'un clonage positionnel du gene mhf1, localise en 1993 sur le chromosome (ch) 19p, dans le meme intervalle que celui de cadasil, une arteriopathie cerebrale autosomique dominante. Nous avons etabli l'heterogeneite genetique de la mhf, 50% des familles etant liees au ch 19. Cette heterogeneite, combinee a la penetrance incomplete de la mhf et a l'existence de phenocopies, ne nous ayant pas permis de reduire suffisamment la taille de l'intervalle genetique mhf1, plusieurs approches indirectes, basees en partie sur l'hypothese d'un allelisme de la mhf, de l'ae2 et de cadasil, ont ete utilisees. Nous avons : - localise un gene de l'ae2 dans le meme intervalle que mhf1 en 19p, - demontre l'homogeneite genetique de cadasil et reduit l'intervalle contenant ce gene : la position des 3 intervalles suggerait alors l'existence de genes differents pour l'ae2 et cadasil, sans conclusion possible pour mhf1, - localise un second gene de la mhf en 1q et montre son implication dans 20% des familles, - montre l'existence d'un troisieme gene de la mhf : 30% des familles etant non liees aux ch 19 et 1. - mis en evidence la presence d'une ataxie dans 50% des familles de mhf liees au ch 19 et dans ces familles seulement. En 1996, des mutations de cacna1a, codant la sous-unite alpha 1a des canaux calciques de type p/q, ont ete identifiees par un groupe hollandais dans 5 familles de mhf (4 mutations faux-sens) et 2 familles d'ae2 (2 mutations de type troncations). L'analyse de cacna1a conduite dans un plus large panel de familles dans le but de preciser les correlations genotype-phenotype, nous a permis de montrer : - la forte correlation troncations/ae2 et mutation faux-sens/mhf, - l'existence d'une mutation (t666m) recurrente, sans effet fondateur, dans la mh avec ataxie et absente dans la mh pure. Ces correlations evoquent l'existence de mecanismes moleculaires precis dont la comprehension beneficiera de l'electrophysiologie et des modeles animaux.


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Informations

  • Détails : 128 p.
  • Annexes : 183 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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