Synthese de 3-carboxy--carbolines c-4 substituees par reactions d'orthometallation et de couplage catalysee au palladium. Nouveaux ligands des recepteurs des benzodiazepines du systeme nerveux central

par ALEXANDRE BATCH

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Robert Hugh Dodd.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Les ligands interagissants avec les recepteurs des benzodiazepines sont tres nombreux et les familles chimiques auxquelles ils appartiennent, tres variees. Jusqu'a ce jour, aucune molecule possedant des proprietes opposees a celles des benzodiazepines, a savoir anxiogenique, convulsivante, excitante, spasmogenique, n'a ete utilisee en therapeutique. Cependant, certaines de ces molecules dites agonistes inverses ont une action physiologique promnesiante. De nombreuses -carbolines possedent ces proprietes et sont ainsi susceptibles de constituer une nouvelle classe de molecules promnesiantes. La synthese de -carbolines substituees en position c-4 a donc ete entreprise afin de connaitre l'influence d'une telle substitution sur l'affinite et l'activite de cette famille moleculaire. La strategie de synthese a consiste a realiser deux synthons comportant le noyau -carboline. La fonctionnalisation de la position c-4 a ete realisee par reaction d'orthometallation. Les differents electrophiles utilises ont conduit a la formation de derives lactoniques, amines ou halogenes. Ces derniers ont ete a leur tour impliques dans des reactions de couplage catalysees au palladium avec des olefines, un acetylene, une amine ou encore dans un processus de couplage intramoleculaire conduisant a une nouvelle classe de ligands des recepteurs des benzodiazepines, les benzazepinones. Enfin, une -carboline lactonique isolee en 1989 montra une affinite exceptionnelle vis-a-vis des recepteurs des benzodiazepines. Cette molecule presentant un centre de chiralite, la synthese des deux enantiomeres a ete realisee selon diverses methodes (dihydroxylation asymetrique de sharpless, dedoublement par voie enzymatique, par c. L. H. P. , par cristallisation). Les differentes molecules ont fait ensuite l'objet de tests biologiques, confirmant la haute affinite de cette famille moleculaire vis-a-vis des recepteurs des benzodiazepines. Une etude d'electrophysiologie determinera leur activite respective.


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  • Détails : 248 p.
  • Annexes : 233 ref.

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  • Cote : PMC RT P6 1998
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