Synthese de 3-carboxy--carbolines c-4 substituees par reactions d'orthometallation et de couplage catalysee au palladium. Nouveaux ligands des recepteurs des benzodiazepines du systeme nerveux central

• Auteur / Autrice : ALEXANDRE BATCH
• Direction : Robert Hugh Dodd
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les ligands interagissants avec les recepteurs des benzodiazepines sont tres nombreux et les familles chimiques auxquelles ils appartiennent, tres variees. Jusqu'a ce jour, aucune molecule possedant des proprietes opposees a celles des benzodiazepines, a savoir anxiogenique, convulsivante, excitante, spasmogenique, n'a ete utilisee en therapeutique. Cependant, certaines de ces molecules dites agonistes inverses ont une action physiologique promnesiante. De nombreuses -carbolines possedent ces proprietes et sont ainsi susceptibles de constituer une nouvelle classe de molecules promnesiantes. La synthese de -carbolines substituees en position c-4 a donc ete entreprise afin de connaitre l'influence d'une telle substitution sur l'affinite et l'activite de cette famille moleculaire. La strategie de synthese a consiste a realiser deux synthons comportant le noyau -carboline. La fonctionnalisation de la position c-4 a ete realisee par reaction d'orthometallation. Les differents electrophiles utilises ont conduit a la formation de derives lactoniques, amines ou halogenes. Ces derniers ont ete a leur tour impliques dans des reactions de couplage catalysees au palladium avec des olefines, un acetylene, une amine ou encore dans un processus de couplage intramoleculaire conduisant a une nouvelle classe de ligands des recepteurs des benzodiazepines, les benzazepinones. Enfin, une -carboline lactonique isolee en 1989 montra une affinite exceptionnelle vis-a-vis des recepteurs des benzodiazepines. Cette molecule presentant un centre de chiralite, la synthese des deux enantiomeres a ete realisee selon diverses methodes (dihydroxylation asymetrique de sharpless, dedoublement par voie enzymatique, par c. L. H. P. , par cristallisation). Les differentes molecules ont fait ensuite l'objet de tests biologiques, confirmant la haute affinite de cette famille moleculaire vis-a-vis des recepteurs des benzodiazepines. Une etude d'electrophysiologie determinera leur activite respective.