Reconstitution musculaire et complementation genique dans un modele experimental et des modeles animaux dystrophiques

par HALA ALAMEDDINE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Michel Fardeau.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le traitement de la dystrophie musculaire de duchenne constitue un objectif prioritaire a cause de sa haute frequence et de son issue fatale. L'objet de ce travail est l'exploration d'approches therapeutiques experimentales permettant de corriger ou d'attenuer les manifestations de la maladie. En effet, la possibilite d'induire une complementation genique ou une reconstitution musculaire, par la greffe de cellules souches, avait emerge avant l'identification du defaut genetique responsable de cette myopathie. Par ailleurs, la complementation genique par l'introduction, dans les fibres musculaires deficientes, de la sequence codante pour la dystrophine, devenait possible des lors qu'on avait identifie et clone ce gene. Dans une 1 e r e partie de ce travail, nous avons developpe un modele experimental de lesion du muscle extensor digitorum longus de rat. Ce modele nous a permis de montrer que la greffe de cellules satellites induit une amelioration de la structure et de la fonction musculaire. De plus, nous avons pu demontrer que les residus des lames basales d'origine jouent un role important dans la reconstitution de l'organisation architecturale du muscle d'origine et que les cellules greffees proliferent pendant un intervalle d'une semaine. Enfin, nous avons pu etablir que la reinnervation des fibres regenerees passe par un stade transitoire d'innervation poly-neuronale. Dans une 2 e m e partie, nous avons tente l'approche de complementation genique par la greffe de cellules satellites chez des chiens dystrophiques, et au moyen de vecteurs adenoviraux recombinants, chez des souris mdx. Nous avons montre que le tissu conjonctif, tres developpe dans les muscles des chiens dystrophiques, bloque la migration des cellules greffees et leur incorporation dans les fibres en regeneration. Par ailleurs, l'injection, dans les muscles de jeunes souris mdx, d'adenovirus recombinants pour le gene marqueur -galactosidase et la minidystrophine se traduit par l'augmentation du nombre de fibres dystrophine-positives et l'expression segmentaire de la -galactosidase mais s'accompagne d'importantes alterations de la morphologie musculaire. Les nombreuses applications experimentales realisees ont permis l'identification de problemes specifiques a chacune de ces approches. Ces problemes seront discutes.


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Informations

  • Détails : 283 p.
  • Annexes : 487 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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