Contribution de l'astrocyte dans un modele de degenerescence motoneuronale : la mutation murine wobbler

• Auteur / Autrice : ALI AIT IKHLEF
• Direction : FRANCOIS RIEGER
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La souris mutante wobbler, un modele des maladies humaines du motoneurone, presente une degenerescence des motoneurones et une astrogliose. Le but de ce travail est de preciser le role des astrocytes au cours du processus neurodegeneratif chez la souris wobbler. Les astrocytes de la moelle epiniere des souris wobbler presentent in vitro des anomalies de morphologie. Ces astrocytes inhibent la croissance neuritique et reduisent la survie des neurones embryonnaires de la moelle epiniere de souris normales. Le milieu conditionne des astrocytes wobbler (mcaw) provoque egalement les memes effets. Le tnf- participe a l'effet toxique induit par le mcaw. Les effets nefastes du mcaw sur les neurones in vitro sont observes sur les neurones de la moelle epiniere totale, sur les neurones des cornes dorsale et ventrale et sur une population de neurones enrichis en motoneurones. Cependant, le mcaw favorise la survie des motoneurones purifies de rat en culture. La forte proximite des loci wobbler et glns nous a permis de realiser un diagnostic genotypique de la mutation bien avant l'expression des symptomes. L'activite musculaire de l'acetylcholine transferase est plus faible chez la souris genotypee wobbler en comparaison de la souris normale du meme age et les neurones des souris mutantes agees de 20 jours presentent des vacuoles. Nous avons aussi mis en evidence par la technique tunel, la presence de cellules neuronales et gliales en cours d'apoptose avant l'apparition des signes cliniques. Par ailleurs, la reactivite astrocytaire n'apparait que chez les souris wobbler dont les signes cliniques sont presents. Ces resultats suggerent que la mutation wobbler affecterait dans un premier temps la population neuronale, la reactivite astrocytaire ne semblant etre qu'une reponse a la degenerescence motoneuronale. Nous avons initie une etude sur les transporteurs astrocytaires glt1 et glast du glutamate. Des resultats preliminaires montrent in vivo que l'expression de glt1 dans la moelle epiniere de souris wobbler n'est pas modifiee alors qu'une augmentation de l'expression de glast est observee. In vitro, les astrocytes wobbler et normaux presentent le meme niveau d'expression des deux transporteurs du glutamate mais la capture de cet acide amine par les astrocytes wobbler est fortement reduite, suggerant un defaut fonctionnel d'un des deux transporteurs.