Reactions de l'adn avec les cis- et trans-platine : cinetique de formation et rearrangement d'adduits. etude par chromatographie en phase liquide et electrophorese capillaire

par HERVE TROUJMAN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Jean-Claude Chottard.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Les complexes antitumoraux du platine reagissent avec certaines sequences de l'adn pour former des adduits qui conduisent a l'apoptose. Alors que ceux du cisplatine cis-ptcl 2(nh 3) 2 se situent sur les sequences gg et ag, le transplatine trans-ptcl 2(nh 3) 2, isomere inactif, forme in vitro des chelates gxg-transpt (x etant une base quelconque) et des diadduits interbrins entre une guanine et la cytosine complementaire. La reaction de platination a lieu en deux etapes sous controle cinetique correspondant a la substitution des ligands chlorure, via aquation, par deux atomes d'azote de bases nucleiques. La premiere partie de ce travail avait pour objectif de comprendre la selectivite du cisplatine, au moyen d'une etude cinetique de sa reaction avec des fragments d'adn. Nous avons compare les performances de l'electrophorese capillaire et de la clhp pour la separation des produits de platination d'oligonucleotides de 20 paires de bases environ. Les resultats cinetiques obtenus permettent de mettre en evidence le role des differents facteurs (electrostatiques, formation de liaisons hydrogene, structure de la double helice) sur les selectivites de platination et de chelation observees. La deuxieme partie a consiste a determiner le mecanisme du rearrangement de l'adduit intrabrin gxg du transplatine en adduit interbrins qui a lieu dans une structure duplex uniquement. Celui-ci a ete decrit dans la litterature et presente un grand interet pour la strategie antisens. Afin de trancher entre les deux hypotheses du mecanisme (ouverture en monoadduit aqua et chelation interbrins ou bien substitution directe de la guanine 3 par la cytosine), nous avons etudie la reaction entre un oligonucleotide duplex contenant une sequence gxg et le transplatine (adduits formes et cinetique) en comparaison avec la reaction d'isomerisation. Les resultats obtenus tendent a exclure le mecanisme via la formation d'un monoadduit.


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Informations

  • Détails : 194 p.
  • Annexes : 258 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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