Modulation de la voie de signalisation des interferons par l'acide retinoique

par LUIS PELICANO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de MOUNIRA CHELBI ALIX.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Les ifn, essentiellement connus pour leur activite antivirale, possedent egalement des effets antiproliferatifs, immunoregulateurs et differenciants dont les proprietes ont ete utilisees dans le traitement de la tricholeucocytose. L'acide retinoique (atra) est utilise dans l'induction de remissions chez des patients atteints de leucemie aigue promyelocytaire (lam3) et pour l'acne grave. Ces donnees ont conduit a tester l'effet de la combinaison des deux sur differentes lignees cellulaires. Les effets biologiques observes lors d'un traitement combine ont ete superieurs par rapport aux monotraitements dans des lignees d'origine diverse (myeloide, renale, uterine, mammaire). Afin de comprendre les bases de la cooperation entre ifn et atra, nous avons analyse les mecanismes moleculaires potentiellement impliques. L'etude sur deux lignees cellulaires (hl-60, wish) a montre que le niveau de l'activite 2-5 synthetase (2-5oas), pml, sp100, pkr est accru en presence d'atra. L'atra seul induit un effet antiproliferatif et un effet antiviral vis-a-vis du vsv. Un double traitement est accompagne d'un effet cooperatif sur les trois phenomenes. L'utilisation d'anticorps anti-ifn a permis de montrer que l'arta induit la secretion d'ifn-. Les donnees publiees suggerent qu'irf-1, un candidat au role d'inducteur d'ifn, est directement induit par l'atra. Nous avons donc etudie le promoteur d'irf-1. Un site gas est decrit et un site potentiel de reponse a l'atra a ete localise en amont du site gas. Nos resultats suggerent que le site gas est suffisant pour expliquer l'effet de l'atra sur le promoteur d'irf-1. Des experiences de retards sur gel montrent que le pretraitement a l'atra augmente la fixation de complexes stat 1 sur un site gas. Cela s'explique par l'induction de stat 1 par l'atra. Par ailleurs, nous avons montre que la proteine pml, impliquee dans la translocation t(15 ; 17) qui fusionne une partie de son gene avec celui du recepteur aux retinoides rar, est inductible par les ifn. Le gene chimere pml/rar est sous le controle du promoteur de pml, et donc inductible par les ifn. Cette donnee permet de mettre en garde contre un traitement combine atra/ifn dans le cas particulier de la lam3, soulignant ainsi le role complementaire des test cliniques et des etudes in vitro.


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Informations

  • Détails : 245 p.
  • Annexes : 602 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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