Etude fonctionnelle d'une des proteines de liaison aux insulin-like growth factors, l'igf binding protein-3 : mise en evidence de deux mecanismes d'action cellulaires independants des igfs

par SARA MOHSENI ZADEH-BASSOMPIERRE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Michel Binoux.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'igfbp-3 est l'une des proteines de liaison et de transport des insulin-like growth factors. Sa proteolyse est un mode de regulation physiologique augmentant la biodisponibilite des igfs. In vivo, des fragments de proteolyse d'environ 29, 20 et 15 kda sont detectes. Par ailleurs, des effets inhibiteurs intrinseques de l'igfbp-3 intacte et proteolysee ont ete rapportes et le sequencage de l'igfbp-3 proteolysee a revele des sites preferentiels de clivage vers les aminoacides 95 et 160. Cette etude a eu pour but d'etudier les modes d'actions cellulaires de l'igfbp-3, independamment de sa liaison aux igfs. Nous demontrons qu'un fragment de proteolyse n-terminal, de 95 aminoacides ne liant pas les igfs, est capable, dans des cellules depourvues de recepteur de type 1 des igfs, d'inhiber un signal mitogenique induit par le bfgf. Pour disposer d'un modele d'etude des fragments de proteolyse d'igfbp-3, nous avons exprime l'adnc d'igfbp-3 1 - 9 5 et d'igfbp-3 1 - 1 6 0 humaines dans des cellules de hamster. Les proteines secretees ont ete comparees a celles detectees in vivo. Nous avons pu ainsi confirmer que les formes d'igfbp-3 tronquee dans sa partie c-terminale 95-264 ou 160-264, jouent un role physiologique. Les profils electrophoretiques demontrent aussi que seules les formes mono- ou bi-glycosylees de ces proteines apparaissent in vivo. Enfin nous avons recherche si les effets anti-mitogeniques de l'igfbp-3 intacte ou proteolysee, pouvaient resulter d'une action directe sur le recepteur de type 1 des igfs. Des experiences de binding et de cross-linking montrent que l'igfbp-3 intacte, contrairement a ses fragments de proteolyse, interagit directement avec le recepteur de type 1. Cette association provoque la dissociation de l'igf-i de son recepteur et empeche sa liaison. Nous montrons que ce phenomene implique la sous-unite du recepteur. Nous emettons l'hypothese que dans ce mode d'action, l'igfbp-3 empeche le ligand igf-i d'induire le changement conformationnel du recepteur, favorable a la transmission d'un signal cellulaire. Les deux modes d'action decrits ci-dessus, l'un pour l'igfbp-3 intacte et l'autre pour son fragment n-terminal 1-95, s'inscrivent dans un mecanisme plus general de regulation des effets mitogeniques de l'igf-i et d'autres facteurs de croissance.


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  • Détails : 114 p.
  • Annexes : 227 ref.

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  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 1998 242
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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