Implication du megacanal mitochondrial dans l'apoptose : evidences obtenues dans des cellules intactes

par Philippe Marchetti

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Guido Kroemer.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Actuellement, l'apoptose ou mort cellulaire programmee (mcp) est un des processus biologiques les plus etudies. Bien que des alterations mitochondriales comme la chute du potentiel de membrane mitochondrial ( m) aient ete decrites lors de l'apoptose, certaines interrogations sur le role de la mitochondrie restent en suspend. En consequence, nous avons decide d'examiner la place de la mitochondrie dans l'apoptose : participation active ou simple epiphenomene ? dans un premier temps, nous avons montre que la reduction du m represente un evenement precoce -avant les modifications nucleaires- detectable directement in vivo et ex vivo et qui marque le point de non retour d'une cellule condamnee a mourir. Cette chute du m represente la premiere etape de la pre-apoptose, suivie par la production d'especes reactives de l'oxygene pour aboutir a la troisieme etape caracterisee par une reduction de la taille cellulaire et une perte de la fluidite de la membrane plasmique. Dans un second temps, nous avons montre que la sequence biochimique de la pre-apoptose est retrouvee, de maniere identique, dans les cellules u937 depourvues d'adn mitochondrial (cellules o) et dans les cellules controles (cellules +). Ce resultat met fin a la controverse basee sur l'interpretation erronee de certaines experiences demontrant que des cellules depourvues d'adn mitochondrial pouvaient aussi subir la mcp, interpretation aboutissant a l'absence d'implication des mitochondries dans le processus apoptotique. Enfin des experiences fonctionnelles realisees sur des cellules intactes ont permis d'impliquer l'ouverture du pore de transition de permeabilite ou megacanal mitochondrial, responsable de la chute du m, comme evenement central, actif et coordonnateur de la mcp lymphocytaire. En effet, la transition de permeabilite (tp) est un phenomene a la fois necessaire et suffisant a l'apoptose, puisque son inhibition pharmacologique empeche la reduction du m ainsi que toutes les autres modifications de l'apoptose, tandis que son induction par des agents specifiques suffit a reproduire tous les signes de la mcp. En conclusion, nous avons demontre que la mitochondrie possede un role primordial actif au cours de l'apoptose qui ne depend pas de la presence d'adn mitochondrial mais implique d'autres structures codees par le genome nucleaire.


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Informations

  • Détails : 186 p.
  • Annexes : 343 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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