Etude de la regulation negative de la phospholipase d. Isolement, caracterisation et mecanisme d'action d'un facteur inhibiteur : la fodrine

par SANDRA LUKOWSKI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Blandine Geny.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La phospholipase d (pld) est une enzyme qui joue un role important dans la transduction des signaux intracellulaires. La regulation positive de la pld se fait par differentes voies. Elle peut etre activee par le calcium, les pkcs, les tyrosine kinases et les petites proteines g des familles arf et rho. Arf intervient dans le trafic vesiculaire et rho regule le cytosquelette d'actine. Ce travail a consiste, dans un premier temps, a mettre en evidence un facteur inhibiteur de la pld. Cet inhibiteur a ete partiellement purifie a partir de cytosol de cerveau de buf. Il a ete montre qu'il s'agissait de la fodrine, une proteine du cytosquelette sous-membranaire. L'inhibition de la pld par la fodrine est specifique. La spectrine erythrocytaire, proteine appartenant a la meme famille que la fodrine est egalement capable d'inhiber l'activite pld. La fodrine inhibe l'activation de la pld par les petites proteines g, le calcium, la pkc et les tyrosine kinases. La seconde partie de cette these a consiste a produire, sous forme de proteines recombinantes, plusieurs domaines de la fodrine afin de determiner si l'un d'eux intervenait dans l'inhibition de la pld. Parmis les dix domaines d'interet de la fodrine, neuf ont ete produits et testes sur l'activite pld. Le domaine ph inhibe la pld, mais a une concentration 10000 fois superieure a celle de la fodrine entiere. D'autre part, le domaine c-terminal de l'-fodrine, qui contient un site de liaison a la calmoduline et deux domaines ef-hand, est, lui, capable de stimuler l'activite pld. De nombreuses interrelations existent entre les differentes voies impliquant les phospholipases a 2, c et d. L'effet de la fodrine a ete teste sur la plc et la pla 2. La fodrine inhibe de maniere indirecte ces phospholipases par un mecanisme commun via le pip 2 qui est substrat de la plc et cofacteur des pla 2 et pld. Ces travaux ont permis de mettre en evidence, pour la premiere fois, une voie de regulation negative de la pld par une proteine du cytosquelette. A present, d'autres inhibiteurs de la pld ont ete isoles et identifies par d'autres groupes.

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Informations

  • Détails : 206 p.
  • Annexes : 349 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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