Expression et fonction des genes impliques dans la resistance pharmacologique cellulaire des leucemies aigues myeloblastiques

par Ollivier Legrand

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Pierre Marie.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La resistance a la chimiotherapie dans les lam est conditionnee par de nombreux facteurs. Un des facteurs le mieux etudie est le gene mdr1. Son expression et sa fonctionnalite ont montre etre un facteur pronostique. Deux autres proteines mrp1 et lrp ont montre avoir un interet potentiel dans les mecanismes de resistance. Nous avons etudie l'expression et la fonctionnalite de mrp1 et l'expression de lrp dans cette pathologie. Nous avons montre que la fonctionnalite de mrp1 (utilisant la calceine-am comme substrat en cytometrie en flux) est un facteur pronostique. La calceine-am etant un substrat de mrp1 et de pgp nous avons montre, en utilisant des modulateurs de mrp1 (le probenecide) et de pgp (la cyclosporine a) separement ou ensemble, que mrp1 est aussi fonctionnelle que pgp. De plus les patients non repondeurs a la chimiotherapie possedent une fonctionnalite plus importante de ces deux proteines que les patients repondeurs au traitement. Mais la surexpression de ces deux proteines n'entrainent une resistance accrue qu'a deux des trois cytostatiques (anthracycline et l'etoposide) utilises dans le traitement d'induction. En effet les mecanismes de resistance a l'arac ne passent par la pgp ou mrp1. En utilisant un test de resistance in vitro a la chimiotherapie (test mtt), nous avons montre que la resistance in vitro a l'arac etait predictive de la reponse in vivo. De plus la fonctionnalite additive de mrp1 et de pgp est mieux correlee a la resistance in vitro a la daunorubicine et a l'etoposide que la fonctionnalite de mrp1 ou de pgp analysee separement. La resistance in vitro a la daunorubicine est aussi un facteur predictif de la reponse in vivo. L'analyse de lrp se heurte pour l'instant a des problemes methodologiques de son expression et a l'absence de test fonctionnel. Nous avons montre que la cytometrie en flux est probablement plus performante que l'immunnocytochimie et la rt-pcr dans la detection de l'expression de lrp.


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  • Détails : 245 p.
  • Annexes : 221 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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