Contribution a la recherche de facteurs de predisposition genetique a la schizophrenie : etude de regions et de genes candidats

par Claudine Laurent

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jacques Mallet.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La schizophrenie (sz) est un syndrome complexe caracterise par des symptomes psychotiques qui evolue vers une dissociation progressive de la personnalite. Les bases physiopathologiques de cette affection ne sont pas elucidees. Toutefois, l'etude de ce syndrome peut beneficier des progres recents de la genetique humaine puisqu'il est maintenant etabli qu'il existe un determinisme genetique dans l'etiologie de cette affection. Un des aspects les plus delicats dans l'etude de la composante genetique de la sz est cependant la definition du phenotype. De plus, le mode de transmission n'obeit pas aux lois de mendel classiques. La schizophrenie est une maladie genetiquement complexe caracterisee par une supposee heterogeneite et une polygenicite genetiques et pour laquelle des facteurs environnementaux jouent un role important. Nous avons developpe plusieurs strategies pour mettre en evidence des facteurs de predisposition genetique a la sz : (i) l'etude de regions candidates sur les chromosomes 3, 6, 8 et 22 issues des premiers criblages du genome ; (ii) l'approche genes candidats fondee sur les hypotheses dopaminergique, serotoninergique et neurodeveloppementale ; (iii) enfin la recherche d'un allongement anormal du nombre de repetitions de trinucleotides cag dans le genome ou de polyglutamines dans les proteines lymphocytaires de schizophrenes appartenant a des familles ou est retrouve le phenomene d'anticipation, ou dans des cas sporadiques. L'ensemble des resultats obtenus permet de determiner des regions de vulnerabilite sur les chromosomes 6, 8 et 22 et de montrer que les genes de la tyrosine hydroxylase et des recepteurs dopaminergique d3 et serotoninergique 2a participent comme genes mineurs a la vulnerabilite genetique dans certaines populations. Nos resultats ne sont pas en faveur d'une association entre les longues repetitions cag et la sz en utilisant la methode red. L'approche polyglutaminique basee sur la reconnaissance selective de proteines ayant un allongement de polyglutamines nous a permis d'identifier une proteine qui pourrait jouer un role dans la predisposition a la sz. La caracterisation de facteurs de vulnerabilite genetique a la sz permettra des classifications diagnostiques etiologiques et ouvrira de nouvelles voies d'approches pour la therapeutique de ces affections.


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Informations

  • Détails : 291 p.
  • Annexes : 381 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 1998 203
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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