Developpements bioinformatiques en analyse de sequences : application a l'etude structurale et fonctionnelle d'enzymes a l'origine de maladies lysosomales

Bioinformatics developments in sequence analysis : application to the structural and functional study of enzymes responsible for lysosomal diseases

• Auteur / Autrice : Patrick Durand
• Direction : Jean-Paul Mornon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Mon travail, realise grace a une bourse d'etude de l'association vaincre les maladies lysosomales, a pour but l'etude de la structure et de la fonction de plusieurs glycosyl-hydrolases dont les defficiences sont a l'origine de maladies lysosomales. Dans cette optique, l'exploitation des informations disponibles dans les banques de donnees de proteines m'a permis d'analyser le domaine catalytique de 5 glycosyl-hydrolases lysosomales : la -galactosidase (maladie de landing), la -glucuronidase (maladie de sly), la -glucocerebrosidase (maladie de gaucher), la -mannosidase (mannosidose) et l'-l-iduronidase (maladie de hurler-scheie). Mon etude a montre que toutes ces enzymes sont apparentees par leur fonction et leur structure. Elles adopteraient un repliement tri-dimentionnel (3d) en forme de tonneau (/)8. Les 8 brins formeraient un feuillet parallele dont les extremites c-terminales porteraient des acides amines importants dans la fonction hydrolase. Ces acides amines sont en outre conserves pour les quelques 200 sequences de proteines de la super famille a laquelle appartiennent ces 5 glycosyl-hydrolases lysosomales. Enfin, certaines mutations responsables des maladies causees par la deficience de ces enzymes sont localisees avant, dans ou apres un des 8 brins portant le site catalytique. Le travail d'analyse de sequence mene sur les enzymes lysosomales m'a amene a automatiser en grande partie la gestion des donnees issues des logiciels de recherche blast et fasta. Le systeme ainsi cree repose sur deux logiciels, visual blast et visual fasta, qui rendent l'analyse de sequence beaucoup plus simple a realiser. Non seulement ils permettent une meilleure gestion des resultats de blast et fasta mais ils integrent egalement plusieurs outils d'analyse supplementaires permettant une etude des resultats a la fois approfondie et rapide. Ces outils permettent a l'utilisateur de travailler directement sur les resultats de blast (fasta), sans recourir a des programmes externes. Entierement graphique, visual blast et visual fasta permettent a l'utilisateur neophyte d'aborder l'analyse de sequence avec beaucoup plus de facilite, et l'utilisateur experimente beneficie d'un systeme performant pour realiser des analyses detaillees des resultats de blast et fasta.