Apoptose des eosinophiles humains : molecules impliquees (fas, bcl-2, casp-3) et modulation par l'il-5, l'ifn-gamma et les glucocorticosteroides

par ANNE DRUILHE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de B. BORIS VARGAFTIG et de MARINA PRETOLANI.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les eosinophiles sont des leucocytes jouant un role deletere chez les individus asthmatiques. L'apoptose est une des formes de mort permettant l'elimination des cellules en surnombre. Un defaut d'apoptose des eosinophiles pourrait expliquer leur accumulation au niveau sanguin et bronchique chez les asthmatiques. Notre premier objectif etait de mieux caracteriser les mecanismes impliques dans l'apoptose des eosinophiles humains. Nous avons montre que ces leucocytes expriment un recepteur fas fonctionnel car son activation induit leur apoptose. Les glucocorticosteroides, anti-inflammatoires largement utilises dans le traitement de l'asthme, augmentent l'apoptose spontanee et induite par l'activation de fas. Au contraire, l'il-5 et l'ifn-, des cytokines pouvant etre liberees par les cellules de l'environnement de l'eosinophile, inhibent les deux formes d'apoptose. De plus, les eosinophiles expriment constitutivement des proteines intracellulaires telles que les membres de la famille de bcl-2 et casp-3 connues pour reguler le processus apoptotique. Nos resultats indiquent que l'effet de l'ifn- pourrait etre lie a l'augmentation de l'expression de mcl-1, une proteine anti-apoptotique homologue de bcl-2. Les glucocorticosteroides diminuent l'expression de mcl-1 et de bcl-x#l, une autre proteine anti-apoptotique de la famille de bcl-2, et augmentent celle de la forme active apoptogene de casp-3. Dans un second temps, nous avons etudie l'expression de bcl-2, fas et de son ligand fas-l, au niveau de biopsies bronchiques de sujets asthmatiques traites ou non par les glucocorticosteroides. Nous avons montre que ces agents anti-inflammatoires pouvaient avoir un effet benefique chez les sujets asthmatiques en diminuant l'infiltration eosinophilique, en augmentant le pourcentage d'eosinophiles apoptotiques et en stimulant l'expression de fas-l au niveau de l'epithelium bronchique. Il semblerait egalement que les glucocorticosteroides favorisent la survie des cellules epitheliales en augmentant l'expression de bcl-2. L'ensemble de ces resultats contribue a mieux comprendre les mecanismes mis en jeu lors de l'elimination des eosinophiles et permet d'identifier certaines cibles moleculaires pour les agents qui modulent la survie de ces cellules.


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Informations

  • Détails : 331 P.
  • Annexes : 999 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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