Interactions medicamenteuses dependantes des cytochromes p450 chez l'homme apport des modeles d'etude in vitro pour leur detection et leur quantification

par Laurent Becquemont

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Philippe Beaune.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

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  • Résumé

    De tres nombreux medicaments administres chez l'homme sont metabolises par le foie avant de pouvoir etre elimines dans la bile ou les urines. Les cytochromes p450 (cyp) sont les principales enzymes hepatiques responsables du metabolisme des medicaments chez l'homme. L'administration de deux medicaments metabolises par le meme cyp peut ralentir l'elimination d'une des deux molecules. Ceci a parfois pour consequence d'elever les concentrations plasmatiques au seuil de toxicite. La meconnaissance de ces interactions medicamenteuses d'ordre metabolique explique qu'elles soient encore la plupart du temps detectees apres la mise sur le marche des medicaments. Or du fait de leur gravite potentielle, ces interactions devraient etre detectees avant l'administration des medicaments chez l'homme. De nombreux modeles in vitro sont actuellement proposes pour determiner les cyp impliques dans le metabolisme des medicaments afin de detecter les interactions susceptibles de survenir chez l'homme. Dans ce travail, nous avons utilise comme modeles in vitro des microsomes de foie humain ainsi que des cyp humains recombinants exprimes dans la levure. Ces modeles nous ont permis de caracteriser les cyp impliques dans le metabolisme de la tacrine et du proguanil puis dans un second temps de detecter certaines interactions medicamenteuses non encore decrites chez l'homme. A l'aide de ces modeles, nous avons tente de quantifier l'importance de ces interactions en terme de reduction de la clairance des medicaments etudies. Les resultats obtenus in vitro ont ensuite ete confrontes a ceux observes au cours de deux etudes menees chez des sujets volontaires sains : cyp1a2 et interaction tacrine-fluvoxamine ; cyp2c19 et cyp3a4 et interaction proguanil-omeprazole. Les resultats observes dans ces etudes humaines etaient superposables a ceux predits par les modeles in vitro. Ce travail nous a permis de definir les limites des modeles in vitro d'etude du metabolisme des medicaments ainsi que les travaux de validation de ces outils restant a effectuer avant de pouvoir les utiliser de maniere systematique avant les premieres administrations medicamenteuses a l'homme.


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Informations

  • Détails : 189 P.
  • Annexes : 258 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1998
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