Interactions virus de l'immunodeficience humaine (vih)/lymphocytes b au sein des tissus lymphoides secondaires

par Christophe Legendre

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Dominique Dormont.

Soutenue en 1998

à Paris 5 .

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  • Résumé

    L'infection a vih entraine, des ses phases initiales, de graves perturbations du compartiment lymphocytaire b, tant au plan de l'activation et de l'ontogenie, qu'au plan fonctionnel. Au plan theorique, trois types de mecanismes peuvent participer a l'alteration du compartiment b au cours de la maladie lentivirale : 1) l'infection des lymphocytes b par le vih, 2) la stimulation directe des lymphocytes b par les antigenes viraux et 3) les desorganisations viro-induites des divers microenvironnements successifs des cellules b, et plus particulierement des centres germinatifs. L'objet de notre travail a ete de preciser les consequences de l'infection par le vih pour les lymphocytes b et leurs fonctions, avec un interet plus special pour les conditions micro-environnementales des centres germinatifs. Aucune infection des lymphocytes b n'a pu etre demontree a ce jour, in vivo. Toutefois, les lymphocytes b peuvent constituer une cible potentielle du vih puisqu'une infection in vitro de ces cellules a pu etre obtenue. A l'aide de notre modele in vitro d'infection des cellules b, nous avons, tout d'abord, determine avec precision les mecanismes d'entree du virus dans les lymphocytes b normaux des organes lymphoides secondaires. Deux voies majeures d'entree du virus ont ete trouvees : la voie classique impliquant le recepteur cd4, et la voie des recepteurs au complement cd21 et cd35. Nous avons ensuite etudie les effets des interactions cd40-cd154, et des cytokines du microenvironnement folliculaire, sur la regulation de la replication du vih au sein des lymphocytes b infectes in vitro. Les resultats ont montre qu'une pre-activation des cellules b, avant infection par le vih, par des esters de phorbol ou des anticorps anti-cd40 additionnes d'il-4 augmentait de maniere substantielle la replication du vih dans les lymphocytes b. Independamment de toute preactivation, l'ajout d'il-2, avec ou sans il-4, et dans une moindre mesure, les interactions cd40-cd154 conduisaient, apres la mise en culture des lymphocytes b infectes, a une augmentation importante de la replication virale. Cette replication induite par les cytokines est regulee negativement lorsque de l'il-10 est ajoute au milieu de culture. Au niveau des tissus lymphoides, les lymphocytes t cd4+ des centres germinatifs sont les principales cellules repliquant le virus. Nous nous sommes donc interesses aux consequences de la costimulation t-b sur la replication virale des lymphocytes t infectes par le vih. Les resultats ont montre que les signaux induits par le recepteur cd86 jouaient un role plus important sur la replication du vih dans les lymphocytes t que ceux induits par le recepteur cd80. En final, nous avons recherche les consequences in vivo de l'infection sur les lymphocytes b des centres germinatifs par une etude immunohistochimique effectuee a l'aide de coupes congelees de ganglions hyperplasiques de patients seronegatifs et seropositifs pour le vih. Les resultats ont revele, en plus de ceux deja decrits par la litterature, une perte importante de la polarisation des centres germinatifs des patients infectes par le vih. De plus, nous avons observe une diminution importante de l'expression du marqueur cd80 chez les patients infectes alors que l'expression de cd86 demeurait presente chez ces derniers, avec une intensite comparable a celle observee chez les patients seronegatifs. L'ensemble de ces resultats montre que le microenvironnement specialise qu'est le centre germinatif, constitue, tant par la presence des virions opsonises que par la nature des interactions cellulaires, un site tres favorable a l'infection des cellules et a la replication du virus dans les lymphocytes b et t. Ces centres participent donc activement a la chronicite et a l'evolution de la maladie notamment en raison de leur forte alteration architecturale et fonctionnelle.


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Informations

  • Détails : 309 p.
  • Annexes : 873 ref.

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