Interactions virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/lymphocytes B au sein des tissus lymphoïdes secondaires

par Christophe Legendre

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire, immunologie et rétrovirologie

Sous la direction de Dominique Dormont.

Soutenue en 1998

à Paris 5 .

Le président du jury était Yves Goussault.

Le jury était composé de Dominique Dormont, Yves Goussault, Philippe Gaulard, Jean-Louis Pasquali, Martine Raphae͏̈l, Yolande Richard.

Les rapporteurs étaient Philippe Gaulard, Jean-Louis Pasquali.


  • Résumé

    L'infection à VIH entraine, dès ses phases initiales, de graves perturbations du compartiment lymphocytaire b, tant au plan de l'activation et de l'ontogénie, qu'au plan fonctionnel. Au plan théorique, trois types de mécanismes peuvent participer à l'altération du compartiment b au cours de la maladie lentivirale : 1) l'infection des lymphocytes b par le VIH, 2) la stimulation directe des lymphocytes b par les antigènes viraux et 3) les désorganisations viro-induites des divers microenvironnements successifs des cellules b, et plus particulièrement des centres germinatifs. L'objet de notre travail a été de préciser les conséquences de l'infection par le VIH pour les lymphocytes b et leurs fonctions, avec un intérêt plus spécial pour les conditions micro-environnementales des centres germinatifs. Aucune infection des lymphocytes b n'a pu être démontrée à ce jour, in vivo. Toutefois, les lymphocytes b peuvent constituer une cible potentielle du VIH puisqu'une infection in vitro de ces cellules a pu être obtenue. A l'aide de notre modèle in vitro d'infection des cellules b, nous avons, tout d'abord, déterminé avec précision les mécanismes d'entrée du virus dans les lymphocytes b normaux des organes lymphoïdes secondaires. Deux voies majeures d'entrée du virus ont été trouvées : la voie classique impliquant le récepteur cd4, et la voie des récepteurs au complément cd21 et cd35. Nous avons ensuite étudié les effets des interactions cd40-cd154, et des cytokines du microenvironnement folliculaire, sur la régulation de la réplication du VIH au sein des lymphocytes b infectes in vitro. Les résultats ont montré qu'une pré-activation des cellules b, avant infection par le VIH, par des esters de phorbol ou des anticorps anti-cd40 additionnes d'il-4 augmentait de manière substantielle la réplication du VIH dans les lymphocytes b. Indépendamment de toute pré activation, l'ajout d'il-2, avec ou sans il-4, et dans une moindre mesure, les interactions cd40-cd154 conduisaient, après la mise en culture des lymphocytes b infectes, a une augmentation importante de la réplication virale. Cette réplication induite par les cytokines est régulée négativement lorsque de l'il-10 est ajoute au milieu de culture. Au niveau des tissus lymphoïdes, les lymphocytes t cd4+ des centres germinatifs sont les principales cellules répliquant le virus. Nous nous sommes donc intéressés aux conséquences de la costimulation t-b sur la réplication virale des lymphocytes t infectes par le VIH. Les résultats ont montré que les signaux induits par le récepteur cd86 jouaient un rôle plus important sur la réplication du VIH dans les lymphocytes t que ceux induits par le récepteur cd80. En final, nous avons recherche les conséquences in vivo de l'infection sur les lymphocytes b des centres germinatifs par une étude immunohistochimique effectuée à l'aide de coupes congelées de ganglions hyperplasiques de patients séronégatifs et séropositifs pour le VIH. Les résultats ont révélé, en plus de ceux déjà décrits par la littérature, une perte importante de la polarisation des centres germinatifs des patients infectes par le VIH. De plus, nous avons observé une diminution importante de l'expression du marqueur cd80 chez les patients infectés alors que l'expression de cd86 demeurait présente chez ces derniers, avec une intensité comparable à celle observée chez les patients séronégatifs. L'ensemble de ces résultats montre que le microenvironnement spécialisé qu'est le centre germinatif, constitue, tant par la présence des virions opsonises que par la nature des interactions cellulaires, un site très favorable à l'infection des cellules et a la réplication du virus dans les lymphocytes b et t. Ces centres participent donc activement à la chronicité et à l'évolution de la maladie notamment en raison de leur forte altération architecturale et fonctionnelle.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (288 p.)
  • Notes : Avis du jury non réceptionné. Pas de reproduction
  • Annexes : Bibliogr. p. 215-257

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  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque Saints-Pères Sciences (Paris). Service commun de la documentation. Bibliothèque Saints-Pères Sciences.
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