Etude expérimentale et clinique de la photochimiothérapie extra corporelle dans la prévention et le traitement du rejet de greffe d'organe

par Farhad Heshmati

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Didier Houssin.

Soutenue en 1998

à Paris 5 .


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  • Résumé

    La photochimiothérapie extracorporelle (PCEC), appelée aussi photophérèse, est une thérapie cellulaire dans laquelle les cellules mononucléées (CMN) sanguines du patient sont soumises ex-vivo à l'irradiation par des rayons d'UVA en présence d'une molécule photoactivable, la plupart du temps le 8 méthoxy psoralène (8-MOP). Cette thérapie a été au départ mise au point par Edelson en 1987 pour le traitement des lymphomes cutanés à lymphocyte T (mycosis fungoïde, Sézary, ). L'appareil utilisé, appelé UVAR 1, a été conçu par la société Therakos de Johnson & Johnson. En 1990, nous avons mis au point une autre méthode de PCEC, utilisant un séparateur de cellules de la société Cobe (Spectral) pour la collecte des CMN et un irradiator adapté, appelé UV MATIC de la société Vilbert-Lourmat (VL). Cette nouvelle méthode nous a permis d'obtenir une quantité plus importante de CMN, moins contaminée par des globules rouges et des polynucléaires. De plus la préparation d'une forme hydrosoluble du 8-MOP, utilisable directement dans les poches d'irradiation, nous a permis de définir des conditions rigoureuses de traitement cellulaire. Nous avons employé cette nouvelle méthode pour la première fois dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde évolutive et réfractaire aux traitements conventionnels avec des résultats encourageants (Menkes, 1992). Cette étude nous a permis aussi de confirmer l'innocuité et la faisabilité de la nouvelle méthode. A partir de l'année 1991, nous avons utilisé la PCEC dans le traitement du rejet d'allogreffe cardiaque réfractaire aux immunosuppresseurs classiques. Les biopsies endomyocardiques (BEM) répétées ont bien confirmé l'efficacité de ce traitement dans la résolution des rejets aigus cardiaques, ainsi que son innocuité (Heshmati, 1994). Nous avons traité avec succès le premier cas de rejet de greffe pulmonaire par la PCEC (Andreu, 1995). Un rejet de greffe pulmonaire de grade II, deux infections pulmonaires (pneumocystis carinii et virus d'herpès) et une lymphopénie à 50 lymphocytes / uil ont été diagnostiqués chez un patient greffé cœur-poumon. La PCEC et un traitement anti-infectieux ont été commencé. Après la deuxième semaine de traitement, les infections pulmonaires ont été guéries et le rejet de greffe a aussi disparu, confirmé par des lavages bronco-alvéolaires (LBA) et des épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR). Pendant deux années de traitement par la PCEC et les immunosuppresseurs conventionnels, aucun rejet de greffe pulmonaire n'a été détecté et l'amélioration des EFR est resté maintenu. Nous avons ultérieurement traité 10 patients en greffe de poumon compliquée par une bronchiolite oblitérante (BO) par la PCEC. Une amélioration des EFR a été obtenue chez 6 patients et , une stabilisation chez 1 patient et chez 3 autres patients, la dégradation des EFR n'a pas pu être arrêté (Achkar, 1996). Parmi les autres pathologies liées aux allogreffes d'organe, nous avons traité un cas de GVHD chronique avec une nette amélioration des signes dermatologiques. Actuellement nous participons à un protocole multicentrique national de traitement de la GVHD chronique. Pour mieux comprendre le mécanisme d'action de la PCEC mais aussi pour étudier les conditions optimales de la PCEC, nous avons mis au point un modèle expérimental d'étude de la PCEC. Dans ce modèle, nous avons pu retarder le rejet d'allogreffe cardiaque hétérotopique par la PCEC chez le rat ( la souche Lewis comme receveur et la souche Dark Agutty comme donneur). La PCEC seule n'a eu aucun effet positif sur le rejet (rejet au 7ème jour de greffe dans les groupes PCEC seule et le groupe témoin). L'administration de 3 injections de cyclosporine-A (Cs-A) à J 0, J 1 et J 2, retarde le rejet au 13 ème jour. L'association de la PCEC et de la Cs-A prolonge la survie du greffon de façon significative à 21 jours (2 PCEC à une semaine d'intervalle à J-14 et J -7) et à 45 et 50 jours (12 PCEC avant la greffe de 2 après). Les lymphocytes alloréactifs ont pu être obtenus par la greffe ou par l'injection de leucocytes de donneur. La PCEC a été aussi efficace en utilisant les cellules mononucléées du sang circulant que les cellules spléniques alloréactivées. La PCEC a été plus efficace quand le nombre des séances était plus importante. L'utilisation des CMN déplétées en lymphocytes T auxiliaires équivalents de CD4 + pour la PCEC obtenues à l'aide des anticorps monoclonaux biotinylés et des colonnes d'avidine (Cell pro) n'a pas donné de résultats significativement différents par rapport au groupe témoin, tandis que les CMN déplétées en lymphocytes T équivalents de CD 8+ a pu prolonger la survie des greffons confirmant ainsi le rôle indispensable des lymphocytes helper allo réactifs photomodifiés dans l'efficacité de la PCEC. L'étude ex vivo de cette tolérance a été aussi étudiée par des cultures mixtes lymphocytaires (CML). Dans les premières séries, une diminution de la réponse en CML des cellules obtenues à partir des rats greffés tolérants, vis-à-vis des CMN du donneur a été observée.

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  • Détails : 183-34 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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  • Cote : MFTH 2865
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