Synthese et reactivite des 4-oxo-1,4-dihydroquinoleines substituees : reactions de guanilation : activite hypoglycemiante et inhibitrice aldose reductase

par RICHARD ROCHER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jacques Chenault.

Soutenue en 1998

à Orléans .

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  • Résumé

    Le travail presente a consiste a realiser la synthese de molecules de type 4-oxo-1,4-dihydroquinoleinique susceptibles de posseder une activite hypoglycemiante et/ou inhibitrice de l'enzyme aldose reductase, qui permettraient de traiter les causes et/ou les consequences du diabete non-insulinodependant. La premiere partie de ce travail qui decrit la synthese de mono et de diacides carboxyliques a necessite l'etude de la reactivite des 4-oxo-1,4-dihydroquinoleine-3-carboxylates d'ethyle 6-substituees au travers des reactions d'alkylations regioselectives ainsi que de decarboxylations originales adaptees a chacune des strategies de synthese. Dans un second temps, la synthese d'une nouvelle famille de molecules que sont les derives de la 3-amino-1-ethylquinolein-4(1h)-one a permis d'acceder a des composes potentiellement actifs par introduction de pharmacophores de type benzamide, uree et sulfonyluree ou encore -amino alcool judicieusement choisis. Dans un dernier temps, le choix de methodes de guanilation et de biguanilation adaptees a differents precurseurs amines, a permis de realiser la synthese de diverses (quinolein-3-yl)guanidines, (quinolein-3-yl)methylguanidine, (quinolein-3-yl)carbonylhydrazine-1-carboximidamide ainsi que les analogues biguaniles. Enfin, c'est par reaction de la guanidine sur des derives de la 4-oxo-1,4-dihydroquinoleine-3-carboxylate d'ethyle que nous sommes parvenus a obtenir les (4-oxo-1,4-dihydroquinolein-3-yl)carbonylguanidines substituees en position 1. L'etude de la reactivite des quinoleinoylguanidines a permis d'acceder a de nouvelles pyrimidoquinoleines. Les resultats des tests pharmacologiques effectues par la societe lipha-merck sur certaines des molecules synthetisees permettent de conclure quant a l'importance de divers pharmacophores sur l'activite hypoglycemiante ou inhibitrice de l'enzyme aldose reductase. Toutefois, aucune d'entre elles ne possede une activite suffisante comparee aux composes pris comme references.


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  • Détails : 184 P.
  • Annexes : 90 REF.

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