Syntheses et proprietes pharmacologiques de 2-(4,5-dihydro-1h-2-imidazolyl)-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazines diversement substituees

par FREDERIQUE TOUZEAU

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de JEAN YVES MEROUR.

Soutenue en 1998

à Orléans .

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  • Résumé

    L'hypertension arterielle est une pathologie qui concerne plus de 10% de la population adulte. Pour son traitement, il existe toute une gamme de medicaments tres actifs repartis en plusieurs classes distinctes (les diuretiques, les bloquants, les antagonistes calciques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antihypertenseurs centraux). Depuis quelques annees d'autres composes actifs ont ete mis en evidence qui font intervenir de nouveaux recepteurs notamment les recepteurs aux imidazolines. Le but de ce travail est de synthetiser des composes susceptibles d'avoir une activite antihypertensive centrale sans les effets secondaires de produits deja connus, grace a une bonne affinite pour les recepteurs aux imidazolines. Nos premiers travaux ont concerne la synthese de divers analogues de l'idazoxan qui possedent le motif 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine. Cette etude a permis de mettre en evidence que pour avoir une bonne affinite pour les recepteurs imidazoliniques, le motif imidazoline etait indispensable. Par la suite, nous nous sommes interesse a la synthese de 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazines diversement substituees soit par differents groupements alkyles au niveau de l'azote soit par differents groupements (methyle, chloro, methoxy) sur le noyau aromatique. Nous avons egalement considere la substitution en position alpha de l'imidazoline. Les resultats pharmacologiques ont montre que le motif 2,3-dihydro-2h-1,4-benzoxazinique judicieusement substitue permet d'obtenir une bonne affinite pour les recepteurs aux imidazolines et #2 adrenergiques. Nous avons aussi prepare des imidazolines comportant un motif benzoxazinique associe a un troisieme cycle constitue de 5,6 et 7 chainons. Ces composes sont prepares selon deux approches differentes ; l'une faisant intervenir la 7-hydroxyindoline et l'autre le 2,3-dihydro-2h-1,4-benzoxazine-2-carboxylate d'ethyle. Parmi les composes que nous avons synthetises quatre d'entre eux se distinguent par une bonne affinite vis a vis des recepteurs aux imidazolines i#2 et #2 adrenergiques. Ces composes sont aussi actifs in vivo. Ces resultats tres encourageants laissent entrevoir des developpements futurs pour mieux cerner le profil pharmacologique de ces composes.


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  • Détails : 259 P.
  • Annexes : 133 REF.

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