Synthese et activite antidiabetique d'acides 3-hydroxy et 3-aminopyrazole-4-carboxyliques substitues synthese de 4,5-benzodiazepin-1-one carboxyliques tricycliques

par ALINE PIPAUD

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jacques Chenault.

Soutenue en 1998

à Orléans .

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  • Résumé

    Une premiere partie du travail decrit la synthese de nouveaux composes a motifs 3-hydroxy et 3-aminopyrazole-4-carboxyliques (synthons de base), a activite antidiabetique visant a limiter les complications induites par des therapies de longues duree. Une etude de n- et o-alkylation sur la 1-phenylpyrazolin-5-on-4- carboxylate d'ethyle a permis de favoriser le pourcentage de compose de n- ou o-alkyle suivant un choix approprie de solvants et d'agents alkylants. Ensuite, des alkylations regioselectives ont ete realisees sur les groupements 3-hydroxy et 3-amino des synthons de base, soit par o-alkylation via un mecanisme de transfert de phase en milieu heterogene, soit par n-alkylation via une amination reductrice ou une amidification suivie d'une reduction. Ces etapes cles ont permis par la suite d'introduire selectivement en position 1 de l'heterocycle de base differents pharmacophores susceptibles de modifier les proprietes pharmacologiques de ce dernier. Une etude relation structure / activite a ete mise au point grace a la mesure de la variation de la glycemie chez des rats atteints de diabete de type ii. Nos resultats mettent en evidence l'importance de l'effet sterique et la presence necessaire d'un hydrogene acide pour favoriser d'une facon significative l'activite antidiabetique. Dans une seconde partie, les recherches se sont orientees vers l'elaboration d'un cycle 4,5-benzodiazepin-3-one-2-carboxylique possedant un enchainement d'atomes identique a l'acide pyrazolin-3-one-4-carboxylique. A partir de la 2-methyl-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoleine, deux methodes de n-amination ont ete etudiees. La condensation de l'ethoxymethylenemalonate de diethyle ou de l'ethoxycyanoacetate d'ethyle sur l'hydrazine obtenue, suivie d'une cyclisation conduit a la benzodiazepinone souhaitee. Au cours de l'etape de cyclisation, un compose indolique tricyclique a ete forme dont le mecanisme d'obtention ainsi que sa structure ont ete bien expliques et demontres.


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  • Détails : 292 P.
  • Annexes : 112 REF.

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