Synthese de ligands melatoninergiques en serie pyrrolopyridinique

Synthesis of pyrrolopyridinic derivatives as melatonin analogs

• Auteur / Autrice : Daniel Mazeas
• Direction : Marie-Claude Viaud-Massuard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Orléans

Résumé

La melatonine, hormone naturelle produite par la glande pineale, intervient dans des pathologies tres differentes telles que les troubles du sommeil, la depression, l'obesite avec, de surcroit, un role manifeste dans divers autres processus dont par exemple, le dysfonctionnement du systeme immunitaire ou le vieillissement. Cependant, cette hormone presente deux inconvenients majeurs, a savoir, d'une part, elle est tres rapidement metabolisee, et, d'autre part, elle se revele tres peu selective vis-a-vis des sites vises. Pour pallier a ces contraintes, il est necessaire d'elaborer des structures voisines ou isosteres de la melatonine permettant d'obtenir des molecules sujettes a un biometabolisme moins consequent et a une meilleure selectivite. Dans ce but, et eu egard aux phenomenes de bioisosterie bien connus en chimie therapeutique, nous avons envisage de preparer divers derives possedant en lieu et place du motif indolique une structure pyrrolopyridinique (azaindolique). Les derives 7-azaindoliques, prepares en plusieurs etapes a partir du 7-azaindole commercial, sont substitues en position 1, 2, 3 et 5. L'acces aux 5-azaindoles fonctionnalises est realise au moyen d'un couplage catalyse par le palladium entre une aminoiodopyridine et un acetylenique judicieusement choisi. Les derives 6-azaindoliques sont obtenus a partir du motif 5-methoxy-6-azaindole fonctionnalise ou non en 2, lui-meme synthetise a partir d'une aminoiodopyridine et d'un acetylenique. Les composes 4-azaindoliques, fonctionnalises en 1, 2, 3 et 5, sont generes a partir du 5-methoxy-4-azaindole. Les resultats pharmacologiques ont montre une activite interessante pour certains composes, et particulierement pour les derives 7-azaindoliques substitues en 2 par un groupement aromatique.