Le transplatine : un agent pontant des acides nucleiques en double et triple helice

par CAROLINE COLOMBIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de MARC LENG.

Soutenue en 1998

à Orléans .

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  • Résumé

    Le cis-diamminedichloroplatine(ii) est une drogue antitumorale dont l'activite biologique est correlee a sa fixation a l'adn. Son isomere geometrique, le trans-diamminedichloroplatine(ii) (trans-ddp, transplatine) reagit aussi avec l'adn mais ne possede pas d'activite therapeutique. Nous avons etudie la formation des pontages interbrins du transplatine dans les double helices et etendu la recherche aux triple helices. Nous nous sommes interesses a deux reactions : 1)- la transformation des adduits monofonctionnels du trans-ddp sous forme d'adduits interbrins au sein de triplexes. Nous avons montre qu'un adduit monofonctionnel unique soit trans-pt(nh#3)#2(dc)cl#+ soit trans-pt(nh#3)#2(dg)cl#+, au sein d'un oligonucleotide polypyrimidine (brin hoogsteen), evolue sous forme d'adduit interbrin une fois l'oligonucleotide platine hybride au duplexe complementaire. La reaction est specifique. Les adduits interbrins sont formes entre le brin hoogsteen platine et le brin polypurine du duplexe cible. Le rendement et la vitesse de cette reaction dependent de la nature et de la position de l'adduit monofonctionnel initial dans le brin hoogsteen (t#1#/#2 de l'ordre de 2 a 6 h). 2)- le rearrangement d'un adduit 1,3-intrabrin unique forme au niveau des n7 des guanines au site -gxg-. Forme au sein de l'oligonucleotide simple brin ou il est considere stable, cet adduit s'isomerise en adduit interbrin des que l'oligonucleotide platine est hybride a un brin complementaire. Nous avons etudie la vitesse de la reaction en fonction de la sequence au niveau de l'adduit intrabrin, de la sequence complementaire et de la nature chimique des brins. La reaction peut etre tres rapide dans le cas ou le brin platine contenant l'adduit intrabrin unique est de nature 2'-o-methyl-arn et le brin complementaire cible de nature arn (t#1#/#2<5 min). Nous montrons que de tels oligonucleotides arretent efficacement et specifiquement la traduction in vitro par blocage physique grace au pontage interbrin resultant de la reaction d'isomerisation. Les proteines cellulaires forment considerablement moins d'interactions non specifiques avec ces oligo-2'-o-methyl-ribonucleotides qu'avec les oligodesoxyribonucleotides isosequentiels. Le trans-ddp est un agent pontant interessant dans le cadre des strategies antisens/antigene.


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Informations

  • Détails : 3 VOL., 456 P.
  • Annexes : 312 REF.

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  • Bibliothèque : Université d'Orléans. Service commun de la documentation.Section Sciences.
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