Etude de la regulation de la transcription du genome mitochondrial par des membres de la superfamille des recepteurs nucleaires

par FRANCOIS CASAS

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de JEAN-PAUL DULOR.

Soutenue en 1998

à l'ENSA MONTPELLIER .

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  • Résumé

    Les travaux anterieurs du laboratoire indiquaient que deux proteines c-erb a 1 de 43 et 28kda (p43 et p28) etaient presentes dans la mitochondrie. Au cours de ce travail, nous montrons que la p43 est importee dans l'organite sans clivage et de maniere atypique selon un processus similaire a celui decrit pour le facteur de transcription mitochondrial de levure, mtf1. De plus, cette proteine fixe la triiodothyronine (t3) avec une affinite comparable a celle observee pour les recepteurs nucleaires de l'hormone et se fixe specifiquement sur quatre sequences du genome mitochondrial presentant de fortes homologies avec les t3res nucleaires. Nous demontrons egalement que, in organello, la p43, comme le facteur de transcription mitochondrial mt-tfa, stimule fortement la transcription du genome mitochondrial. Cette influence transcriptionnelle est dependante de la t3 et conduit a une augmentation de la synthese proteique de l'organite. Ces resultats ont ete confirmes dans des cellules qm7 surexprimant la p43 de maniere stable ou transitoire. Ces donnees demontrent clairement que la p43 constitue un facteur de transcription du genome mitochondrial t3-dependant. Parallelement, nous montrons que la p28 qui fixe la t3 avec une affinite quinze fois superieure a celle observee pour les recepteurs nucleaires de l'hormone est importee dans l'organite de maniere hormono-dependante. Le role de la p28 reste cependant a etablir. Par ailleurs, en utilisant quatre anticorps diriges contre des domaines differents des recepteurs nucleaires ppar1 et 2, nous montrons par western-blots et par immunoprecipitations, qu'une proteine de 45kda, apparentee a ppar2 est presente dans la matrice des mitochondries de foie de rat et de souris (mt-ppar). De plus, cette proteine se fixe specifiquement sur une sequence de type dr2 situee sur la d-loop du genome mitochondrial, en formant deux complexes avec la p43. Ces donnees suggerent que mt-ppar pourrait moduler l'activite transcriptionnelle de la p43. Par ailleurs, le fait que ppar2 n'est pas importe dans l'organite, suggere que la proteine mitochondriale pourrait constituer une nouvelle isoforme de ppar. De plus, nous montrons que le fenofibrate stimule l'abondance intramitochondriale de la p43, de mt-tfa et de mt-ppar, expliquant en partie l'effet de ce dernier au niveau mitochondrial. Nos travaux mettent egalement en evidence que contrairement a la p43, cette influence du fenofibrate sur mt-tfa et mt-ppar est mediee par ppar. Enfin, l'etude de l'expression tissulaire de la p43, de mt-tfa et de mt-ppar a montre qu'a l'exception du cerveau ou seul mt-tfa est exprime, ces proteines sont presentes dans tous les tissus testes. De plus, contrairement a mt-tfa, la p43 et mt-ppar sont particulierement abondants dans les mitochondries du tissu adipeux brun, qui est implique dans les phenomenes de thermoregulation.


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  • Détails : 159 P.
  • Annexes : 516 REF.

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