Recherche sur les antiviraux anti-vih * synthese et evaluation de prodrogues de la d4t. * mise au point de dosages (immuno-enzymatiques et par spectrometrie de masse) des analogues phosphoryles de la d4t

par VALERIE CARDONA

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de ROGER GUEDJ.

Soutenue en 1998

à Nice .

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  • Résumé

    Ce travail developpe deux axes de recherche : 1. L'etude du metabolisme intracellulaire des analogues nucleosidiques utilises dans le traitement du sida, en envisageant une technique de mesure, qui permettrait de quantifier la concentration intracellulaire des analogues phosphoryles, et en particulier ceux de la d4t. 2. La recherche de nouvelles molecules prodrogues d'analogues nucleosidiques, a activite anti-vih potentielle. 1. Deux methodes ont ete envisagees : un dosage immuno-enzymatique du d4t-monophosphate (d4t-mp) et du d4t-triphosphate (d4t-tp), et un dosage par spectrometrie de masse multidimensionnelle. Concernant le dosage immuno-enzymatique, nous avons constate que l'immunisation des lapins avec les immunogenes correspondant aux haptenes (d4t-mp et d4t-tp) couples a la klh, fournissait une forte reaction immunitaire. Cependant, nous n'avons pas pu jusqu'a present, affirmer qu'il existait des anticorps specifiques de nos haptenes. Le dosage par spectrometrie de masse (ms/ms) des metabolites actifs des analogues nucleosidiques, et particulierement, celui du d4t-triphosporyle, a permis de mettre en evidence une limite de detection de ces metabolites, que nous avons evaluee a 2. 10 9 m. 2. Dans le but de contourner la premiere etape de phosphorylation des analogues nucleosidiques, bien souvent limitante dans leur activite, des molecules prodrogues permettant de delivrer le derive monophosphate a l'interieur de la cellule, ont ete synthetisees. Deux d'entre elles ont ainsi montre in-vitro une tres forte activite, dans les cellules cem et mt4. De plus, un de ces compose, le d4t-5-benzyl-h-phosphonate, possede egalement un fort caractere inhibiteur de la proliferation virale dans les cellules cem-tk , depourvues en thymidine kinase. Cette nouvelle molecule joue probablement un role de prodrogue, en liberant dans la cellule hote une plus grande quantite de d4t-mp qui subira ensuite les autres etapes de phosphorylation.


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Informations

  • Détails : 252 p.
  • Annexes : 578 ref.

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
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