Role des cytochromes p450 hepatiques dans le metabolisme et la toxicite des medicaments antipaludiques : implications pharmaco-toxicologiques et cliniques

par FRANK FONTAINE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Roger Rahmani.

Soutenue en 1998

à Nice .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Deux milliards d'individus sont exposes au paludismes et deux a quatre millions en meurent tous les ans. Meme les regions temperees sont affectees en raison de l'importation du parasite. Du fait des difficultes rencontrees pour la mise au point d'un vaccin, la chimiotherapie demeure l'unique moyen de lutte, mais l'apparition de parasites resistants constitue un obstacle essentiel a l'efficacite des traitements. La comprehension de ce mecanisme de resistance passe par l'etude du metabolisme des antipaludiques chez l'homme et le parasite. Nous nous sommes donc tout d'abord interesses au metabolisme hepatique in vitro d'un antipaludique recent, la mefloquine. Cette molecule est convertie chez l'homme en deux metabolites majeurs, la carboxy- et l'hydroxymefloquine, mais aussi en plusieurs autres, non encore identifies, chez le rat, le singe et le chien. Nous avons pu demontrer l'implication majoritaire du cytochrome p4503a dans la biotransformation de la mefloquine. La connaissance de l'enzyme majoritairement impliquee dans ce metabolisme permettra une meilleure prediction des interactions medicamenteuses avec cet amino-alcool, seul antimalarique encore efficace contre plasmodium falciparum. Dans un second temps, nous avons etudie les effets in vitro d'une selection representative des antimalariques actuellement utilises sur l'expression des cytochromes p450 hepatiques. Parmi ceux-ci, la primaquine, par ailleurs depourvue d'hepatotoxicite aigue, induit fortement les cytochromes p4501a1/2 connus pour leur role important dans la bioactivation des xenobiotiques en composes toxiques, mutagenes voire carcinogenes. Nous avons demontre que cette induction depend du recepteur aux hydrocarbures aromatiques mais que la primaquine elle-meme est depourvue d'affinite pour ce dernier. L'interaction du recepteur aux hydrocarbures aromatiques avec l'un des metabolites de la primaquine ou l'implication d'une voie alterne d'activation de ce recepteur en absence de ligand exogene est donc envisageable. Cette voie alterne serait probablement liee a l'activite prooxydante des metabolites de la primaquine, a l'origine d'un important stress oxydatif hepatique. Enfin, nous avons mis en evidence la genotoxicite de la primaquine apres bioactivation sur hepatocytes de rat et avons tente d'etablir une relation entre induction du cyp1a1, activite prooxydante et genotoxicite.


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 210 P.
  • Annexes : 297 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.