Maturation physiopathologique de la proteine precurseur du peptide -amyloide dans la maladie d'alzheimer : implications du proteasome et des presenilines et regulation par les proteines kinases a et c

par PHILIPPE MARAMBAUD

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Frédéric Checler.

Soutenue en 1998

à Nice .

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  • Résumé

    La maladie d'alzheimer est un syndrome neurodegeneratif caracterise par le developpement de lesions histologiques telles que les plaques seniles, dont le constituant moleculaire majeur est le peptide amyloide a. Ce dernier est issu de la maturation proteolytique de la proteine precurseur du peptide -amyloide (app) par deux activites enzymatiques, les - et -secretases. La regulation de la maturation proteolytique de la app est sous le controle de voies de phosphorylation et de proteines transmembranaires appelees presenilines. Des formes de maladie d'alzheimer, a debut precoce, presentent une etiologie genetique due a des mutations portees par le gene des presenilines. Ces mutations alterent la maturation proteolytique de la app dans le sens d'une augmentation de la production du peptide a. Nous avons demontre la contribution de la proteine kinase a (pka) dans la maturation de la app a travers un mecanisme independant de toute activation transcriptionnelle du gene de la app. Il est possible, par ailleurs, de bloquer specifiquement la voie amyloidogenique de la app en inhibant la pka. De plus, nous avons apporte les preuves d'un role du proteasome dans la maturation de la app. Cette observation a ete expliquee par le fait que les presenilines soient ubiquitinylables et substrat du proteasome. La surproduction du peptide a est ainsi potentialisee lorsque l'on bloque la degradation des presenilines mutees par des inhibiteurs specifiques du proteasome. Des lors, ces travaux ont mis en avant deux elements cles dans la regulation de la maturation de la app, le proteasome, a travers sa fonction de degradation des presenilines, ainsi que la pka, pour son controle de la voie amyloidogenique.


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  • Détails : 171 P.
  • Annexes : 470 REF.

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
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