Etude des relations genotype-phenotype dans les epidermolyses bulleuses hereditaires : importance de la regulation post-transcriptionnelle des arn aberrants

Genotype-phenotype relations in hereditary epidermolysis bullosa : importance of the post-transcriptional regulation of the aberrant rnas

• Auteur / Autrice : Stéphane Chavanas
• Direction : Guerrino Meneguzzi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Nice

Résumé

Les maturations post transcriptionnelles des pre-arnm constituent un metabolisme complexe qui permet d'engendrer et de moduler la sequence codante. Dans les maladies genetiques dominantes ou recessives, ces modifications peuvent conditionner le phenotype clinique en modifiant, supprimant ou traduisant en polypeptide le defaut genetique associe. Les epidermolyses bulleuses hereditaires constituent un groupe heterogene d'affections mechanobulleuses de la peau, qui se manifestent par des decollements de l'epiderme au derme, de gravite et d'etendue variables, et par des manifestations extra-cutanees associees qui mettent en jeu l'adhesion des epithelia intestinaux ou urinaires. Nous avons etudie les formes d'ebh associees a des defauts d'expression des composants de l'hemidesmosome, qui est la principale ultrastructure d'ancrage des cellules epitheliales aux membranes basales, et voulu observer la maturation specifique des arnm aberrants et de quelle facon elle conditionnait le phenotype. Ainsi, dans ces pathologies a transmission recessive, nous avons identifie des mutations genetiques revelant l'implication du gene plec1 codant pour la plectine dans la forme d'ebh simple associee a une dystrophie musculaire, du gene collxviia1 codant pour le collagene de type xvii dans la forme generalisee atrophique et begnine gabeb de l'ebh jonctionnelle, et du gene itgb4 codant pour l'integrine 4 dans une forme transitoire d'ebh jonctionnelle severe associee a une atresie pylorique et dans une forme de diarrhee severe du nourrisson associees a une atresie pylorique. L'analyse des arnm transcrits des genes mutes et l'observation phenotypique des keratinocytes extraits des patients et mis en culture a permis de mettre en evidence une variete de modifications post transcriptionnelles comprennant l'epissage, la correction et la degradation precoce des messagers. En conclusion, l'heterogeneite phenotypique des ebh a transmission recessives reflete la diversite des modifications post transcriptionnelles des pre-arnm, auxquelles elle est conditionnee, plutot que les alterations structurales predites au niveau des polypeptides codes par ces genes.