Etude et conception assistees par ordinateur d'antagonistes des integrines de la famille beta 3

par HERVE MINOUX

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de BERNARD MAIGRET.

Soutenue en 1998

à Nancy 1 .

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  • Résumé

    Les integrines sont des glycoproteines heterodimeriques responsables de nombreux phenomenes d'adhesion entre cellules et entre cellules et matrice extracellulaire. Leur dysfonctionnement peut engendrer des maladies telles que l'osteoporose, le developpement et la dispersion des tumeurs cancereuses ou encore les maladies cardio et cerebrovasculaires. En particulier, les integrines alpha iib beta 3 et alpha v beta 3 jouent un role crucial dans ces differentes maladies. L'inhibition de ces recepteurs apparait donc comme une cible therapeutique privilegiee pour le developpement de nouveaux traitements. La sequence de trois acides amines arg-gly-asp (rgd) correspond au site de liaison de plusieurs integrines, et a servi de base a la conception de nombreux inhibiteurs de l'integrine alpha iib beta 3. Nous avons utilise, au cours de nos travaux, les principes de la conception rationnelle de molecules assistee par ordinateur afin de determiner les parametres moleculaires necessaires a l'inhibition selective de alpha iib beta 3 d'une part, et de alpha v beta 3 d'autre part. A partir des resultats obtenus, nous avons elabore, sur une base osidique, des inhibiteurs potentiels de ces deux integrines. Plusieurs d'entre eux ont ete synthetises, et montrent une certaine activite biologique. Dans le but de mieux apprehender le fonctionnement de ces recepteurs, nous nous sommes egalement tournes vers l'etude par modelisation moleculaire de deux proteines appartenant a la famille des desintegrines, capables d'inhiber les integrines alpha iib beta 3 et alpha v beta 3. La premiere de ces proteines, l'echistatine, presente la sequence rgd et se lie a la fois a alpha iib beta 3 et alpha v beta 3. La seconde, la barbourine, possede la double particularite de ne pas contenir la sequence rgd et d'etre selective de l'integrine alpha iib beta 3. Les conformations de ces deux proteines, et en particulier de leur site de liaison, ont ete etudiees en milieu aqueux.


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Informations

  • Détails : 158 P.
  • Annexes : 330 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Villers-lès-Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Sciences et Techniques.
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