Recherche d'inhibiteurs de l'aspartate transcarbamylase et de mimes de bisubstrats d'adn et d'arn-polymerases. Mise au point d'une methode generale d'alkylidenediphosphorylation de nucleophiles

par Stéphane Joliez

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Philippe Coutrot.

Soutenue en 1998

à Nancy 1 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Le pala est un phosphonopeptide qui a manifeste une activite antitumorale interessante et prometteuse. Il agit en inhibant une enzyme impliquee dans la biosynthese des nucleotides a base pyrimidique : l'aspartate transcarbamylase. Cependant, son utilisation en tant que medicament anticancereux s'est heurtee a un probleme d'ordre pharmacodynamique du a une penetration insuffisante dans les cellules cancereuses. Aussi, etait-il important d'essayer de comprendre le mode de penetration du pala. Dans ce but, nous avons synthetise des analogues fluores du pala. Ces produits ont ete testes et ont montre une activite in vitro sur l'enzyme tres inferieure a celle du pala, compromettant les essais in vivo. Nous avons alors envisage la preparation d'un analogue de l'etat de transition de la reaction catalysee par l'aspartate transcarbamylase : il s'agit d'un phosphonophosphonamide. Devant le peu de methodes permettant d'acceder a ce type de structures, nous avons ete amenes a concevoir une nouvelle methode d'alkylidenediphosphorylation de nucleophiles. Celle-ci a fait l'objet d'une etude et d'une optimisation des facteurs reactionnels qui en font une methode tres performante et facile a mettre en uvre puisqu'elle procede par plusieurs etapes successives au sein du meme reacteur. Elle a ete appliquee a divers nucleophiles et a montre une tres grande efficacite dans la plupart des cas. Grace a cet outil, nous avons alors pu synthetiser l'analogue d'etat de transition souhaite. Celui-ci a ete teste et a manifeste un effet activateur sur l'enzyme dont le processus reste a definir. Devant les performances de la methode d'alkylidenediphosphorylation de nucleophiles, nous l'avons appliquee a d'autres cibles biologiques. Nous avons ainsi montre qu'elle permettait de preparer des analogues phosphoniques de glucides pyrophosphates et de nucleosides diphosphates ainsi que des analogues d'oligonucleotides en remplacant le lien phosphodiester naturel par un motif alkylidenediphosphoryle.


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 235 P.
  • Annexes : 156 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Villers-lès-Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Sciences et Techniques.
  • Disponible pour le PEB
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.